Studienauswahl
Die Ergebnisse der Literatursuche sind in Abb. 1 dargestellt. Die Recherchen in den Datenbanken Medline und EMBASE ergaben 193 Referenzen. Weitere 44 Zitate wurden durch eine ausführliche Suche in den Bibliographien der ausgewählten Artikel gefunden. Von den 237 identifizierten Studien wurden 180 Studien nach einer kursorischen Durchsicht des Titels, der Zusammenfassung und, falls erforderlich, des Ergebnisteils ausgeschlossen. Der Volltext der verbleibenden 57 Artikel wurde eingehend geprüft. Vierzig der verbleibenden Studien wurden ausgeschlossen: 11 Berichte enthielten keine spezifischen Diagnosen; 6 Berichte hatten zu enge Einschlusskriterien; 6 Berichte schlossen Patienten ohne konjugierte Hyperbilirubinämie ein; 6 Berichte waren keine Fallserien oder Kohortenstudien; 5 Berichte hatten Probanden mit bereits identifizierten Krankheitsprozessen; 2 Berichte enthielten keine detaillierte klinische Bewertung; 1 Bericht hatte vage Einschlusskriterien, nicht konsekutive Patienten, schloss die gleiche Patientenpopulation aus einer anderen ausgewählten Studie ein oder hatte eine Stichprobengröße von weniger als 10. Die verbleibenden 17 Studien bilden diese Übersichtsarbeit.
Zusammenfassung der Literaturrecherche
Studienmerkmale und Ergebnisse
Die 17 Studien, die die Einschlusskriterien erfüllten, sind in Tabelle 1 dargestellt. Diese Berichte hatten eine Größe von 20 bis 249 Teilnehmern und repräsentierten eine weltweite Stichprobe (Vereinigte Staaten, Türkei, Vereinigtes Königreich, Bangladesch, China, Schweden, Südafrika, Iran, Nigeria, Australien, Indien und Thailand). Die Kinder stammten in 15 Studien aus einzelnen Zentren und in 2 Studien aus ganzen Regionen. Die Zahl der in diese Untersuchung eingeschlossenen Patienten beträgt 1692.
Die Ursachen der konjugierten Hyperbilirubinämie im Kindesalter sind nach Studien in Tabelle 2 aufgeführt. Humphrey et al. berichteten über 15 Patienten mit „Frühgeburt, Sepsis und parenteraler Ernährung“. Diese Probanden wurden in der Kategorie „Sonstige“ zusammengefasst, da keine einzige Ätiologie ausgewählt werden konnte. Tolia et al. schlossen Probanden aus, deren cholestatische Gelbsucht sich nach 6 Monaten zurückbildete und die daher keiner vollständigen diagnostischen Untersuchung unterzogen wurden. Johnson et al. schlossen neun Patienten aus, bei denen eine Obstruktion der Gallenwege vorlag, die aber „entweder zu krank waren oder deren Eltern es ablehnten, die Art der Obstruktion zu definieren“, sowie acht nicht diagnostizierte Patienten, die nicht zur erneuten Untersuchung erschienen. Alle 17 dieser Patienten wurden in die vorliegende Untersuchung einbezogen und als „Sonstige“ kategorisiert. Spivak schloss fünf Probanden aus, die „nicht gescannt wurden, weil sie entweder zu krank für den Transport waren oder vor der Studie starben“. Diese Probanden wurden eingeschlossen und als „andere“ eingestuft. Motala et al. schlossen TPN-assoziierte Cholestase aus, und Danks et al. schlossen Probanden mit Choledochuszysten aus. Versuche, mit diesen Autoren in Kontakt zu treten, blieben erfolglos. Trotz des Ausschlusses bestimmter Diagnosen wurden diese Studien beibehalten.
Synthese der Ergebnisse
Die Ätiologien der konjugierten Hyperbilirubinämie im Säuglingsalter wurden kategorisch, nach Prozess und nach spezifischer Krankheitsentität definiert, sofern entsprechende Daten vorlagen. Die kategorischen Ätiologien sind in Tabelle 3 aufgeführt. Von den 1692 Probanden, die in diese Überprüfung einbezogen wurden, wurde bei 440 (26,0 %) INH angegeben; EHBA trat bei 438 Probanden (25,9 %) auf und eine Infektion wurde bei 194 Probanden (11,5 %) festgestellt. Zu den weniger häufigen kategorischen Ursachen für cholestatische Gelbsucht im Kindesalter gehörten: TPN-assoziierte Cholestase (109 Probanden, 6,4 %), Stoffwechselkrankheiten (74 Probanden, 4,4 %), Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (70 Probanden, 4,1 %), perinatale Hypoxie/Ischämie (62 Probanden, 3,7 %), interlobuläre Gallengangsarmut (42 Probanden, 2,5 %), Choledochuszyste (36 Probanden, 2.1 %), Hypopituitarismus/Hypothyreose (33 Probanden, 2,0 %), Hämolyse (24 Probanden, 1,4 %), inspiziertes Gallensyndrom (23 Probanden, 1,4 %), PFIC (17 Probanden, 1,0 %), Alagille-Syndrom (16 Probanden, 1,0 %) und zystische Fibrose (15 Probanden, 0,9 %). Diagnosen, die als „andere“ kategorisiert wurden, traten bei 99 Probanden (5,9 %) auf und sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Die spezifischen infektiösen Ätiologien, die mit der kindlichen konjugierten Hyperbilirubinämie assoziiert sind, sind in Tabelle 5 aufgeführt. Unter den 194 Personen mit infektiöser Ätiologie wurde bei 65 Personen (33,5 %) CMV festgestellt. Sepsis (24,7 %), kongenitale Syphilis (10,8 %) und E. coli UTI (9,8 %) waren die nächsthäufigen Ursachen. Bei 11 der Patienten mit Sepsis wurden bakterielle und virale Ursachen festgestellt: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus-Arten, Klebsiella-Arten, E. coli, Cocksackie B und Parainfluenza Typ 3.
Metabolische Störungen, die mit der konjugierten Hyperbilirubinämie im Säuglingsalter einhergehen, sind in Tabelle 6 aufgeführt. Von den 74 Personen, bei denen eine Stoffwechselerkrankung festgestellt wurde, wiesen 27 Personen (36,5 %) eine Galaktosämie auf. Dreizehn Probanden (17,6 %) hatten eine undefinierte Stoffwechselerkrankung. Auf Glykogenspeicherkrankheit, Tyrosinämie und Eisenspeicherkrankheit entfielen 9,5, 8,1 bzw. 8,1 %.
Risiko der Verzerrung zwischen den Studien
Die Studiengrößen reichten von 20 bis 249 Probanden; die größte Studie machte 14,7 % der Gesamtstichprobe aus, was das Risiko einer Selektionsverzerrung in den gepoolten Ergebnissen verringert. Die Probanden stammten aus 12 Ländern und fünf Kontinenten; in zwei Studien wurden Patienten aus ganzen Regionen untersucht, während die übrigen Studien jeweils einen klinischen Standort repräsentierten. Acht der Zentren waren Überweisungszentren. Neun der Studien waren prospektiv und acht waren retrospektiv. Fünf Studien konzentrierten sich auf spezifische diagnostische Verfahren zur Unterscheidung zwischen biliärer Atresie und neonataler Hepatitis.
Tiker et. al und Ipek et. al untersuchten Patienten, die auf neonatalen Intensivstationen aufgenommen wurden. In der Studie von Tiker et. al. unterschieden sich die ätiologischen Prävalenzraten von denen der anderen Studien, was vermutlich darauf zurückzuführen ist, dass die Studie nur Neugeborene im Alter von weniger als einem Monat einschloss.
Unklarheiten im Zusammenhang mit der Terminologie, z. B. „neonatale Hepatitis“, „idiopathische neonatale Hepatitis“ und „cholestatische Gelbsucht“, wurden in mehreren Studien festgestellt. Für die Zwecke dieser Übersicht wurden die Patienten als idiopathische neonatale Hepatitis eingestuft, wenn keine zugrunde liegende Ätiologie gefunden wurde. Yachha et al. klassifizierten sieben Patienten als neonatale Hepatitis und 11 als neonatales cholestatisches Syndrom unbestimmter Ätiologie; die Patienten mit neonataler Hepatitis wurden in dieser Übersichtsarbeit erneut als INH klassifiziert und der Rest als „andere“.
Konkurrente Diagnosen waren ebenfalls eine Quelle für Verzerrungen in den Studien. Ipek et. al. kategorisierten jeden Probanden unter einer einzigen Ätiologie, berichteten aber, dass „die Mehrheit der Säuglinge (80,4 %) begleitende klinische Störungen hatte, die zur Entwicklung einer konjugierten Hyperbilirubinämie beigetragen haben könnten.“ Aanpreung et al. nannten 46 Patienten mit TPN-assoziierter Cholestase, berichteten jedoch, dass 41 dieser Säuglinge Frühgeborene waren und „TPN nicht die einzige Ursache war, da es auch andere Ursachen wie Hypoxie, Sepsis und medikamentöse Ursachen geben konnte“. Diese 46 Patienten wurden als TPN-assoziierte Cholestase eingestuft, da der Autor sie als solche identifizieren wollte. In ähnlicher Weise berichteten Humphrey et al. über 15 Patienten mit „Frühgeburt mit Sepsis und parenteraler Ernährung“. Da dies mehrere Diagnosen umfasste, ohne dass eine einzige Diagnose bevorzugt wurde, wurden diese Probanden als „Sonstige“ eingestuft. Tolia et al. stuften eine Person sowohl als neonatale Hepatitis als auch als TPN-assoziierte Cholestase ein. Dieses Subjekt wurde unter TPN-assoziierter Cholestase neu kategorisiert.
Obwohl das Downs-Syndrom keine nachgewiesene Ursache für konjugierte Hyperbilirubinämie ist, wurde es in 4 Studien als Ätiologie genannt. Wenn in diesen Fällen mehrere Diagnosen identifiziert wurden, wurde die wahrscheinlichste Ursache zur Kategorisierung des Probanden verwendet; wenn das Downs-Syndrom die einzige Diagnose war, wurde der Proband als „Sonstige“ kategorisiert. Tiker et al. identifizierten das Downs-Syndrom als Ursache bei drei Probanden, von denen zwei gleichzeitig eine Hypothyreose und eine idiopathische neonatale Hepatitis diagnostiziert hatten. Diese beiden Probanden wurden auf der Grundlage der gleichzeitigen Diagnose einer Kategorie zugeordnet. Fischler et al. nannten bei einem Probanden das Downs-Syndrom als einzige Diagnose. Mowat et al. identifizierten „chromosomale Trisomie“ als „möglicherweise, aber nicht definitiv ursächlich“ für neonatale Hepatitis bei vier Probanden, die keine Hinweise auf andere Ätiologien hatten. Diese vier Personen wurden als „andere“ klassifiziert. Aanpreung et. al. nannten bei 11 Probanden das Downs-Syndrom als einzige Ursache.
Einschränkungen
Infantile konjugierte Hyperbilirubinämie zeigt sich mit persistierender Gelbsucht als Teil einer klinischen Konstellation, die je nach zugrunde liegender Ätiologie auch andere Symptome umfassen kann. Die Differentialdiagnose ist breit gefächert und erfordert eine rechtzeitige Beurteilung. Die in dieser Übersichtsarbeit vorgestellten Daten deuten darauf hin, dass INH, EHBA und Infektionen (wobei CMV die häufigste Infektion ist) für 63,36 % aller Fälle von Säuglingen mit erhöhten Serumkonzentrationen von konjugiertem Bilirubin verantwortlich sind.
Die diagnostische Bewertung sollte sich an der Symptomatik orientieren und kann verschiedene bildgebende Untersuchungen sowie serologische, hämatologische und Urinuntersuchungen für verschiedene Infektionen und Endokrinopathien sowie genetische Tests für angeborene Stoffwechselstörungen umfassen. Während die endgültige Diagnose der EHBA eine perkutane Leberbiopsie erfordert, werden derzeit weniger invasive Methoden zur Unterscheidung der EHBA von anderen Ursachen der konjugierten kindlichen Hyperbilirubinämie erforscht.
Eine wesentliche Einschränkung dieser Übersichtsarbeit ist die Inkonsistenz des diagnostischen Ansatzes. Zwar gibt es allgemeine Leitlinien für die Untersuchung eines Säuglings mit konjugierter Hyperbilirubinämie, doch wurden in dieser Übersichtsarbeit Berichte berücksichtigt, die vor der Erstellung dieser Leitlinien veröffentlicht wurden. Darüber hinaus variieren die diagnostischen Praktiken von Land zu Land, und mehrere Studien konzentrierten sich auf die Fähigkeit eines spezifischen radiologischen Tests, EHBA von anderen Ursachen der konjugierten Hyperbilirubinämie zu unterscheiden. Zusammengenommen können diese Bedingungen zu inhärenten Unterschieden in der Bewertung führen und zur Verzerrung dieser Studien beitragen.
Die Variabilität der Stichprobenpopulationen ist ebenfalls eine potenzielle Quelle der Verzerrung. Während 12 Länder und 5 Kontinente vertreten sind, gibt es keine Daten aus Osteuropa oder Südamerika. Störungen, die in diesen Gebieten besonders häufig auftreten, sind möglicherweise unterrepräsentiert. Schließlich können zusammengefasste Daten, die Probanden aus der ganzen Welt einschließen, angesichts der ungleichen Verteilung der Ätiologien zwischen Industrie- und Entwicklungsländern sowie der in Ost und West endemischen Krankheiten weniger relevant für ein bestimmtes Land sein.
Schließlich ist die Verwendung der Kategorie INH, um alle idiopathischen Fälle von kindlicher konjugierter Hyperbilirubinämie einzuschließen, eine potenzielle Quelle der Verzerrung in dieser Übersicht. Während Ipek et al. INH als konjugierte Hyperbilirubinämie definierten, die länger als 3 Monate anhält, ohne dass eine andere identifizierbare Ursache vorliegt, haben mehrere Studien den Begriff INH nicht ausdrücklich verwendet oder eine Definition angegeben.