Første år
Pachulia begyndte at spille basketball i en tidlig alder i Georgien. Han var ca. 2,03 meter (6 fod 8 tommer) i en alder af 13. Han blev scoutet og rekrutteret af det tyrkiske professionelle hold Ülkerspor, da han var teenager. Han blev medlem af det georgiske juniorlandshold i basketball i en ung alder og førte dem an ved forskellige turneringer.
NBA
Når han gjorde sig bemærket med Ülkerspor, blev Pachulia draftet i anden runde af Orlando Magic under NBA-draften i 2003. Efter at være blevet valgt i 2004-udvidelsesdraften af Charlotte Bobcats, blev han handlet til Milwaukee Bucks, hvor han spillede 2004-05-sæsonen. Mens han var hos Bucks, lavede Pachulia i gennemsnit 6,2 point og 5,1 rebounds pr. kamp fra bænken.
Pachulia underskrev en kontrakt med Atlanta Hawks i off-season 2005 og blev Hawks’ startende center, da han i gennemsnit scorede 11,7 point og 7,9 rebounds pr. kamp i sæsonen 2005-06. Han startede som startende center i 2006-07-sæsonen, men kom senere ud på bænken. Et skænderi på banen mellem den relativt ukendte Pachulia og Celtics-stjernen Kevin Garnett fik en skribent til at døbt Pachulia “Balboa” efter hovedpersonen fra Rocky-filmserien. Pachulia underskrev igen med Hawks den 13. juli 2009 og indvilligede i en flerårig kontrakt.
Under NBA-lockouten i 2011 skrev Pachulia under med Galatasaray fra den tyrkiske basketballliga. Han vendte senere tilbage til Hawks i december 2011.
Den 17. juli 2013 skrev Pachulia under med Milwaukee Bucks. Den 20. marts 2015 noterede han sig for 22 point og 21 rebounds i et 129-127 overtidsnederlag til Brooklyn Nets. Hans 21 rebounds inkluderede 18 offensive rebounds, hvilket markerede et NBA-sæsonhøjdepunkt og en Bucks-franchiserekord.
Den 9. juli 2015 blev Pachulia handlet til Dallas Mavericks i bytte for et fremtidigt andenrundevalg. Han fik sin debut for Mavericks i holdets sæsonåbning mod Phoenix Suns den 28. oktober, hvor han lavede en double-double med 10 point og 10 rebounds i en sejr på 111-95. Den 26. december registrerede han sin 16. double-double i sæsonen med 17 point og 12 rebounds mod Chicago Bulls og overgik dermed sit samlede antal point i sæsonen 2014-15. Den 12. januar 2016 registrerede han sin 20. double-double i sæsonen og den 100. i karrieren med 14 point og 12 rebounds i et 110-107-overtidsnederlag mod Cleveland Cavaliers. Senere samme måned var han med 14 227 stemmer tæt på at slå San Antonio Spurs small forward Kawhi Leonard fra San Antonio Spurs ud om en startplads på det vestlige All-Star-hold til NBA All-Star Game 2016. Den 3. februar 2016 noterede han sig for 10 point og 15 rebounds mod Miami Heat for sin karrierebedste 22. double-double i sæsonen. Hans tidligere rekord var 21 double-doubles, sat med Atlanta i 2005-06.
Den 12. juli 2016 skrev Pachulia under med Golden State Warriors. Den 22. december 2016 havde han en sæsonbedste kamp med 15 point og 14 rebounds i en 117-101-sejr over Brooklyn Nets. Pachulia var med til at hjælpe Warriors med at afslutte den regulære sæson 2016-17 med 67 sejre. I løbet af kamp 1 i Western Conference Finals mod Spurs havde han et berygtet closeout-fodglid på Kawhi Leonard, hvilket udelukkede Leonard for resten af serien og effektivt afsluttede San Antonios sæson. Selv om Pachulia nægtede, at han havde til hensigt at skade Leonard, blev han straks kaldt en skurk af offentligheden og medierne. Warriors fortsatte med at vinde NBA-mesterskabet i 2017 efter at have besejret Cavaliers 4-1 i NBA-finalerne. Pachulia skrev historie for Georgien ved at blive den første spiller fra landet til at vinde et NBA-mesterskab. Warriors sluttede slutspillet med en 16-1-rekord, den bedste sejrsprocent i NBA’s historie efter slutspillet.
Den 25. juli 2017 genindgik Pachulia kontrakt med Warriors. Den 30. december 2017 scorede han sæsonbedste 17 point sammen med otte rebounds og seks assists i en 141-128-sejr over Memphis Grizzlies.
I en kamp mod Thunder den 25. februar 2018 skabte Pachulia igen kontroverser, da han faldt ned på Russell Westbrooks knæ efter et spil. Westbrook udtalte i et interview efter kampen, at han mente, at Pachulias fald var forsætligt med henblik på at skade hans knæ. Holdkammeraten Kevin Durant forsvarede senere Pachulia ved at sige, at han havde fået sine fødder viklet ind i Nick Young i hændelsen, men Pachulia blev kritiseret af mange spillere, trænere og eksperter som Paul George, Kyrie Irving og Gregg Popovich, der beskrev hændelsen som endnu en på en lang liste af kontroversielle beskidte spil i Pachulias karriere. NBA erklærede officielt, at de ikke ville disciplinere Pachulia på grund af hændelsen. I juni 2018 vandt Pachulia sit andet mesterskab i træk som medlem af Warriors, efter at de havde besejret Cavaliers i fire kampe i finalen.
Den 15. juli 2018 skrev Pachulia under med Detroit Pistons.
Den 29. august 2019 trak Pachulia sig tilbage fra spillet og sluttede sig igen til Warriors’ som front office-konsulent i deres basketball operations-afdeling.