Vil du vide mere om mRNA før dit COVID Jab?

Læger vil om få uger begynde at smøge ærmerne op for at få de første doser COVID-19-vacciner, som begge anvender mRNA-teknologi til at fremkalde et immunrespons.

For dem, der ønsker mere information om mRNA-vacciners og -terapeutikas historie og videnskab, inden de får deres stik, er her en grundbog.

Sådan fungerer det

Biologisk set transskriberes messenger RNA fra DNA og transporteres til cellens cytoplasma, hvor det oversættes af ribosomer til proteiner.

For Pfizer/BioNTech- og Moderna-vaccinerne er det syntetiserede mRNA indhyllet i en lipidnanopartikel for at undgå immunsystemet, når det injiceres. Når det først er inde i en celle, går ribosomerne i gang med at pumpe SARS-CoV-2’s spike-protein ud.

Immunsystemet reagerer derefter på dette protein og giver immunitet mod virussen uden nogensinde at være blevet smittet med den.

I stedet for at pharma producerer proteinerne via en dyr og vanskelig proces, får mRNA kroppen til at gøre arbejdet. Evnen til at producere mRNA så hurtigt er en af grundene til, at disse vacciner ligger i front i det globale kapløb om en COVID-19-vaccine.

Det er aldrig blevet gjort før?

Det er ikke helt sandt. Selv om en mRNA-vaccine aldrig har været på markedet noget sted i verden, er mRNA-vacciner tidligere blevet afprøvet på mennesker for mindst fire infektionssygdomme: rabies, influenza, cytomegalovirus og Zika.

I 2017 offentliggjorde det tyske biotekselskab CureVac resultater i The Lancet for et fase I-forsøg med dets mRNA-vaccine mod rabies, og i januar i år offentliggjorde selskabet via en pressemeddelelse resultater fra et fase I-forsøg med dets mRNA-vaccine mod rabies i lav dosis.

Sidste år offentliggjorde Moderna og tyske forskere fase I-resultater for to mRNA-vacciner mod influenza. I januar offentliggjorde Moderna resultaterne af sit fase I-studie af en mRNA-vaccine mod cytomegalovirus, og så sent som i april sidste år, da pandemien rasede, rapporterede virksomheden foreløbige data fra sin mRNA-vaccine mod Zika.

I en artikel i Nature Reviews Drug Discovery skrev Drew Weissman, MD, PhD, fra University of Pennsylvania i Philadelphia og en tidlig pioner inden for mRNA-teknologi, og kolleger, at de tidlige resultater fra rabies- og influenzavaccinerne mRNA-vaccinerne “var noget beskedne, hvilket førte til mere forsigtige forventninger om overførslen af præklinisk succes til klinikken.”

Teamet bemærkede, at i begge forsøg var immunogeniciteten “mere beskeden hos mennesker end forventet på baggrund af dyremodeller, et fænomen, der også er observeret med DNA-baserede vacciner, og bivirkningerne var ikke ubetydelige.”

En vis indikation af immunogenicitet kan også udledes af COVID-vaccineforsøgene. De endelige topline-resultater med Pfizer/BioNTech viste 95 % effektivitet med hensyn til forebyggelse af symptomatisk infektion inden for 2 måneder efter den anden dosis. Moderna-vaccinen viste en effektivitet på 94,1 % i de endelige fase III-resultater. Begge produkter viste sig at være meget effektive til at forebygge både alvorlig sygdom og mere moderate tilfælde.

Durabiliteten af disse virkninger er fortsat et åbent spørgsmål. Opfølgningsdata fra en fase I-undersøgelse af Modernas produkt, der strakte sig over 4 måneder efter den første dosis, viste imidlertid et vedvarende neutraliserende antistofrespons, om end med beskedne fald i løbet af denne periode, især hos ældre deltagere.

Hvad ved vi om sikkerhed?

Mens influenza- og rabiesvaccinerne syntes at være “sikre og rimeligt veltolereret”, skrev Weissman og kolleger, viste forsøg dog “moderate og i sjældne tilfælde alvorlige reaktioner på injektionsstedet eller systemiske reaktioner”.”

Deres vigtigste sikkerhedsbekymringer, som de sagde bør overvåges nøje i fremtidige forsøg, drejede sig om lokal og systemisk inflammation samt om at holde øje med det “udtrykte immunogen” og eventuelle auto-reaktive antistoffer.

“En mulig bekymring kunne være, at nogle mRNA-baserede vaccineplatforme inducerer potente type I-interferonresponser, som er blevet forbundet ikke kun med inflammation, men også potentielt med autoimmunitet,” skrev de. “Således kan identifikation af personer med en øget risiko for autoimmune reaktioner før mRNA-vaccination gøre det muligt at træffe rimelige forholdsregler.”

Forfatterne bemærkede også, at ekstracellulært RNA kunne bidrage til ødem og citerede en undersøgelse, der viste, at det “fremmede blodkoagulation og patologisk trombusdannelse.”

“Sikkerheden skal derfor fortsat evalueres, efterhånden som forskellige mRNA-modaliteter og leveringssystemer anvendes for første gang i mennesker og testes i større patientpopulationer,” skrev de i artiklen, som blev offentliggjort i 2018.

Systemiske virkninger er helt sikkert blevet set med de to mRNA COVID-vacciner, med nyhedsrapporter, der citerer deltagere, der klager over symptomer som “dårlig influenza”. Mens Pfizer/BioNTech ikke rapporterede om alvorlige sikkerhedsproblemer med deres COVID-19-vaccine, oplevede patienterne træthed og hovedpine af grad 3 i henholdsvis 3,8 % og 2 %.

Hvorfor gik de tidligere vacciner i stå?

“En vigtig faktor er, at der ikke er en følelse af, at det haster,” sagde Dennis Burton, PhD, fra Scripps Translational Research Clinic i La Jolla, Californien, til MedPage Today.

Zika er blevet relativt inddæmmet; rabiesvacciner er allerede tilstrækkeligt effektive; og influenza er fortsat et vanskeligt mål, sagde Burton.

Mens tolerance kan have været et problem, var sikkerheden det ikke, sagde han. “Der er ingen risiko for inkorporering i værtskromosomer, og niveauerne af mRNA og protein vil falde og forsvinde.”

“Vi ved generelt, at den overordnede tilgang er ret sikker,” sagde Burton, men bemærkede, at det var vigtigt, at bivirkninger overvåges og følges op.

Han advarede om, at alene baseret på det store antal mennesker, der vil blive vaccineret til COVID-19, vil der forekomme hændelser, og de fleste vil sandsynligvis ikke have noget med vaccinen at gøre. Hvis folk føler, at der er taget tilstrækkeligt hensyn til bekymringerne for disse hændelser, vil de være mindre tilbøjelige til at have forbehold over for vaccinen og mere tilbøjelige til at hjælpe med at opnå den flokimmunitet, der er nødvendig for at standse pandemien.

“En af de ting, vi er mest bekymrede for, er, at folk ikke vil lade sig vaccinere”, sagde han. “Men risikoen ved denne sygdom vil være langt større end den risiko, der er forbundet med vaccination.”

Hvad skal jeg ellers vide?

Indførelse af syntetisk mRNA i celler er også lovende som en form for erstatningsterapi for sygdomme, hvor produktionen af vitale proteiner er utilstrækkelig eller defekt. Det kunne således have fordele i forhold til genterapier og proteinerstatning: mindre risikabelt end førstnævnte, mindre hyppig dosering end sidstnævnte og billigere end begge.

Preclinisk arbejde med terapeutisk mRNA går mindst tilbage til 1990, hvor man har set en vellykket proteinproduktion i mus. To år senere viste en undersøgelse, at mRNA injiceret i hypothalamus hos rotter med en genetisk mutation muliggjorde produktion af vasopressin og vendte deres diabetes.

Men disse tidlige resultater vakte ikke væsentlig interesse for mRNA-terapeutiske lægemidler på grund af bekymringer om mRNA-instabilitet, høj medfødt immunogenicitet og ineffektiv levering, skrev Weissman og kolleger. “I stedet forfulgte feltet DNA-baserede og proteinbaserede terapeutiske tilgange.”

I 2005 modificerede Weissman og Katalin Kariko, som nu er senior vicepræsident hos BioNTech, endelig mRNA’et, ifølge en artikel i STAT, således at det kunne undvige immundetektion og øge proteinproduktionen. Dette betragtes som et af de banebrydende øjeblikke inden for mRNA-behandlinger, sagde eksperter til STAT.

Siden da er teknologien blevet brugt ikke kun i vacciner mod smitsomme sygdomme, men også som et middel til at sætte gang i immunsystemet i kampen mod kræft. mRNA kan være rettet mod tumor-associerede antigener, der hovedsageligt udtrykkes af kræftceller, som f.eks. visse vækstfaktorer. Disse terapeutiske – snarere end profylaktiske – vacciner er blevet afprøvet på en række kræftformer, herunder akut myeloid leukæmi, multipel myelom, glioblastom, melanom, prostatakræft og andre.

Der er færre forsøg med almindelige terapiformer, men en af dem, der har vakt en vis opmærksomhed, er en mRNA-behandling for hjertesvigt, som Moderna og AstraZeneca er ved at udvikle, og som koder for vaskulær endothelial vækstfaktor A. Prækliniske undersøgelser viste nye blodkardannelser og forbedret hjertefunktion, og en fase I-undersøgelse hos diabetespatienter, der blev offentliggjort i Nature Communications i 2019, viste forbedret blodgennemstrømning, hvilket kunne indikere “terapeutisk potentiale for regenerativ angiogenese”.”

Hvorvidt den tilsyneladende succes med Pfizers og Modernas vacciner vil udløse en bølge af mRNA-terapeutisk udvikling forbliver uvist, men Burton advarede om, at coronavirus spike-proteinet “synes at være et særligt let mål.”

“Vil RNA virke for alle vacciner? Det tror jeg ikke, at vi kan sige endnu”, sagde Burton. “Det er et stort spring fremad. Det er meget hurtigt at fremstille og har en masse fordele. Men jeg tror, at SARS-CoV-2 er en let test i forhold til nogle af de andre vira, vi skal håndtere.”