Udvidet tamoxifen kan fordoble risikoen for endometriecancer

Der var en dobbelt stigning i risikoen for endometriecancer efter udvidet versus standard adjuverende tamoxifenbehandling hos patienter med brystkræft, viser en meta-analyse.

Den systematiske gennemgang af fire randomiserede kontrollerede forsøg viste, at den absolutte risiko for endometriecancer hos patienter, der modtog adjuverende tamoxifen i 10 år, var 3,2 % sammenlignet med 1,5 % hos patienter, der modtog 5-årig standardbehandling (kumulativ risikokvotient 2,29, 1,60 til 3.28, P<0,001), rapporterede Christina A. Fleming, MBBCh, fra St. Vincent’s Hospital Group i Dublin, og kolleger.

De fleste tamoxifen-relaterede livmoderkræftformer opstod hos patienter, der var postmenopausale og symptomatiske, men diagnosticeret på et tidligt stadium og med en lav grad, og bar en dødelighedsrisiko på mindre end 1%, skrev forfatterne i British Journal of Surgery.

“Der er en mangel på klare beviser for, hvordan vi bedst håndterer risikoen for endometriecancer i udvidet tamoxifenbehandling”, sagde Fleming i en erklæring. “Dette er et forskningsområde, der kræver øjeblikkelig fokus med udvidelsen af udvidede tamoxifenbehandlingsregimer.”

Få undersøgelser har data om endometrieovervågning hos patienter på adjuverende tamoxifen, hvoraf den seneste (2003) var en del af denne gennemgang og ikke fandt nogen fordel for rutinemæssig endometrieovervågning hos patienter, der modtager tamoxifen i 5 år. Retningslinjer offentliggjort af American College of Obstetricians and Gynecologists samt retningslinjerne fra den australske og newzealandske gruppe anbefaler ikke rutinemæssig overvågning hos asymptomatiske patienter, der modtager tamoxifen.

“Selv om det er vanskeligt at fremsætte klare evidensbaserede anbefalinger om endometrieovervågning i forbindelse med forlænget behandling på grund af sparsomheden af robuste resultater, kan en praktisk tilgang være at screene alle patienter ved hjælp af endometrieultralyd efter 5 år på tamoxifen”, skrev de. “Validiteten af denne tilgang bør vurderes prospektivt.”

Med hensyn til brystkræftresultater observerede Flemings gruppe en ikke-signifikant reduktion i brystkræftspecifik dødelighed hos patienter, der modtog tamoxifen i 10 år, fra 11,6 % til 10,1 % (RR 0,94, P=0,58). Ligeledes var den samlede reduktion i lokalrecidiv, fra 19,1 % til 17,1 % (RR 1,03, P = 0,76), og 1,7 % reduktion i den samlede dødelighed med tamoxifen i 10 år ikke signifikant (RR 0,93, P = 0,14).

Disse data ville ikke udelukke brugen af udvidet tamoxifen hos kvinder, der anses for at være passende, sagde Hatem Soliman, MD, fra H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute i Tampa, Florida, til MedPage Today. Han tilføjede, at der er “mange faktorer at overveje ved valg af endokrin terapi”, herunder menopausal status, risiko for tilbagefald af brystkræft, knoglesundhed, andre komorbide tilstande og tolerance af østrogen deprivation.

Soliman, som ikke var tilknyttet undersøgelsen, bemærkede, at den absolutte stigning i endometriecancerraten var meget lille. Desuden blev den overvejende set hos postmenopausale kvinder, der havde endometrielle abnormiteter på baseline. “Størstedelen af disse endometriecancer kan behandles, hvis patienterne følges og rådgives på passende vis,” påpegede han.

“Generelt bør kvinder med højere risiko, der er eller er blevet postmenopausale i løbet af de første 5 år med tamoxifen, rådes til at forsøge at skifte til en aromatasehæmmer, hvis de ikke har nogen kontraindikationer for at gøre det,” rådede Soliman.

Når de blev bedt om at kommentere, fortalte Marissa Weiss, MD, fra Lankenau Medical Center i Philadelphia, til MedPage Today: “

Weiss, som ikke var tilknyttet forskningen, bemærkede, at i en undersøgelse i metaanalysen afsluttede 17% af de patienter, der var randomiseret til udvidet tamoxifenbehandling, ikke de første 5 år, mens 40% i en anden undersøgelse ikke gennemførte den udvidede tamoxifenbehandling. Selv hos patienter, der var randomiseret til standardbehandling, var der et fald i antallet af patienter, der fortsatte med at tage adjuverende tamoxifen på grund af bivirkninger som f.eks. vaginal blødning.

Studiet bekræfter, at præmenopausale kvinder med alvorlig sygdom stadig har størst fordel af at tage tamoxifen i en længere periode, sagde Weiss. Ligesom Soliman understregede hun, at patienterne skal vurderes individuelt, og sagde, at fordele og ulemper ved adjuverende tamoxifenbehandling skal diskuteres regelmæssigt.

“Dette er ikke kun én samtale,” sagde hun. “På tidspunktet for receptfornyelse har man altid en gentagende samtale om tamoxifenbehandling og spørger patienten, hvordan det går med den.” Dette er også tidspunktet til at genoverveje den øgede risiko for endometriecancer og spørge din patient om tegn på unormal blødning og så videre, sagde Weiss.

De fire randomiserede kontrollerede forsøg, der indgik i metaanalysen, indskrev 21.361 patienter fra 1978 til 2005. Af disse modtog 7.652 (35,8 %) 10 års 20 mg oral tamoxifen dagligt i 10 år. Opfølgningen varierede fra en median på 7 til 10 år.

Tre undersøgelser sammenlignede 10 års adjuverende tamoxifenbehandling af patienter med østrogenreceptor-positiv brystkræft med standard 5-årig behandling med eller uden placebo.

I den første, National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), var RR for endometriemalignitet 6,84. Imidlertid var 75 % af deltagerne i dette forsøg postmenopausale, og de fleste endometriecancer var i stadium I med god til moderat histologisk grad, bemærkede undersøgelsesforfatterne.

Både ATLAS-undersøgelsen (Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter) fra 2012 og aTTom-undersøgelsen (Adjuvant Tamoxifen: To Offer More?) viste, at yngre patienter med højrisikosygdom havde mest gavn af forlænget tamoxifenbehandling.

ATLAS viste, at en forlængelse af tamoxifen til 10 år var forbundet med en fordobling af den 15-årige risiko for endometriecancer og en absolut stigning i dødeligheden på 0,4 %. Dette blev næsten udelukkende set hos postmenopausale patienter. Lignende observationer blev rapporteret i aTTom (RR 2,28) og i den skotske undersøgelse af adjuverende tamoxifen fra 2001 (RR 3,42).

Ingen af overvågningsundersøgelserne sammenlignede fordelen ved rutinemæssig endometrieovervågning med ingen overvågning i lignende eller matchede kohorter af patienter, der modtog tamoxifen. “Dette begrænser i høj grad de konklusioner, der kan drages fra de inkluderede undersøgelser,” skrev investigatorerne.