Renagel

CLINICAL PHARMACACOLOGY

Patienter med kronisk nyresygdom (CKD) på dialyse tilbageholder fosfor og kan udvikle hyperfosfatæmi. Højt serumfosfor kan udfælde serumkalcium, hvilket resulterer i ektopisk forkalkning. Når produktet af serumkalcium- og fosforkoncentrationerne (Ca x P) overstiger 55 mg2/dL2, er der en øget risiko for ektopisk forkalkning. Hyperfosfatæmi spiller en rolle i udviklingen af sekundær hyperparathyreoidisme ved nyreinsufficiens.

Behandlingen af hyperfosfatæmi omfatter reduktion af indtagelsen af fosfat gennem kosten, hæmning af intestinal fosfatabsorption med fosfatbindere og fjernelse af fosfat med dialyse. Renagel taget sammen med måltider har vist sig at nedsætte serumfosfatkoncentrationerne hos patienter med CKD, der er i dialyse.

Virkningsmekanisme

Renagel indeholder sevelamerhydrochlorid, en ikke-absorberet bindende tværbunden polymer. Det indeholder flere aminer, der er adskilt af et kulstof fra polymerens rygsøjle. Disse aminer findes i en protoneret form i tarmen og interagerer med fosfatmolekyler gennem ion- og hydrogenbinding. Ved at binde fosfat i spiserøret og nedsætte absorptionen sænker sevelamerhydrochlorid fosfatkoncentrationen i serum.

Pharmakodynamik

Ud over virkningerne på serumfosfatniveauet har sevelamerhydrochlorid vist sig at binde galdesyrer in vitro og in vivo i eksperimentelle dyremodeller. Galdesyrebinding ved hjælp af ionbytterharpikser er en veletableret metode til at sænke kolesterol i blodet. Fordi sevelamer binder galdesyrer, kan det forstyrre den normale fedtoptagelse og dermed reducere optagelsen af fedtopløselige vitaminer som A, D og K. I kliniske forsøg med sevelamerhydrochlorid faldt både det gennemsnitlige total- og LDL-kolesterol med 15-31 %. Denne effekt er observeret efter 2 uger. Triglycerider, HDL-kolesterol og albumin ændrede sig ikke.

Farmakokinetik

En massebalanceundersøgelse med 14C-sevelamerhydrochlorid i 16 raske mandlige og kvindelige frivillige viste, at sevelamerhydrochlorid ikke absorberes systemisk. Der er ikke udført nogen absorptionsundersøgelser hos patienter med nyresygdom.

Lægemiddelinteraktioner

In vivo

Sevelamercarbonat er blevet undersøgt i humane lægemiddelinteraktionsundersøgelser (9,6 gram en gang dagligt i forbindelse med et måltid) med warfarin og digoxin. Sevelamerhydrochlorid, som indeholder den samme aktive del som sevelamercarbonat, er blevet undersøgt i humane lægemiddel-interaktionsstudier (2,4-2,8 gram enkeltdosis eller tre gange dagligt med måltider eller to gange dagligt uden måltider) med ciprofloxacin, digoxin, enalapril, jern, metoprolol, mycophenolat mofetil og warfarin.

Ko-administreret enkeltdosis på 2,8 gram sevelamerhydrochlorid i fastende tilstand nedsatte biotilgængeligheden af ciprofloxacin med ca. 50 % hos raske forsøgspersoner.

Komitant administration af sevelamer og mycophenolatmofetil hos voksne og pædiatriske patienter nedsatte den gennemsnitlige MPA Cmax og AUC0-12h med henholdsvis 36 % og 26 %.

Sevelamercarbonat eller sevelamerhydrochlorid ændrede ikke farmakokinetikken af en enkelt dosis enalapril, digoxin, jern, metoprolol og warfarin, når de blev administreret sammen.

I forbindelse med erfaring efter markedsføring er der rapporteret om tilfælde af forhøjede niveauer af skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) hos patienter, der fik sevelamerhydrochlorid og levothyroxin i fællesskab. Reduktion i koncentrationer af cyclosporin og tacrolimus, der fører til dosisforøgelser, er også blevet rapporteret hos transplantationspatienter, når de er blevet administreret sammen med sevelamerhydrochlorid uden kliniske konsekvenser (f.eks. afstødning af transplantatet). Muligheden for en interaktion kan ikke udelukkes med disse lægemidler.

Kliniske undersøgelser

Renagels evne til at sænke serumfosfor hos CKD-patienter i dialyse blev påvist i seks kliniske undersøgelser: en dobbeltblind placebokontrolleret 2-ugers undersøgelse (Renagel N=24); to åbne ukontrollerede 8-ugers undersøgelser uden kontrol (Renagel N=220) og tre aktivt kontrollerede åbne undersøgelser med behandlingsvarigheder fra 8 til 52 uger (Renagel N=256). Tre af de aktivt kontrollerede undersøgelser er beskrevet her. Det ene er en crossover-undersøgelse med to 8-ugers perioder, hvor Renagel sammenlignes med en aktiv kontrol. Den anden er en 52 ugers parallelundersøgelse, hvor Renagel sammenlignes med aktiv kontrol. Det tredje er et 12 ugers parallelt studie, der sammenligner Renagel og aktiv-kontrol hos peritonealdialysepatienter.

Aktiv-kontrol, cross-over studie hos hæmodialysepatienter

Fireogfirs CKD-patienter i hæmodialyse, der var hyperfosfatæmiske (serumfosfor > 6,0 mg/dL) efter en to ugers udskylningsperiode med fosfatbindemiddel, fik Renagel og aktiv-kontrol i otte uger hver i tilfældig rækkefølge. Behandlingsperioderne blev adskilt af en to ugers udskylningsperiode med fosfatbindemiddel. Patienterne begyndte på behandlingen tre gange om dagen i forbindelse med måltider. I løbet af hver otte ugers behandlingsperiode kunne dosis af Renagel på tre forskellige tidspunkter øges med 1 kapsel eller tablet pr. måltid (3 pr. dag) for at kontrollere serumfosforet, og dosis af aktiv kontrol kunne også ændres for at opnå fosfatkontrol. Begge behandlinger mindskede signifikant det gennemsnitlige serumfosfor med ca. 2 mg/dL (tabel 5).

Tabel 5. Gennemsnitlig serumfosfor (mg/dL) ved baseline og slutpunkt

	Renagel® (N=81)	Active-Control (N=83)
Baseline ved afslutning af udvaskning	8.4	8,0
Endpunkt	6,4	5.9
Forandring fra baseline ved endepunkt (95 % konfidensinterval)	-2,0* (-2,5, -1,5)	-2,1* (-2,6, -1.7)
*p<0,0001, sammenligning inden for behandlingsgruppen

Svarfordelingen er vist i figur 2. Fordelingerne er ens for sevelamerhydrochlorid og aktiv kontrol. Medianresponset er en reduktion på ca. 2 mg/dL i begge grupper. Omkring 50 % af forsøgspersonerne har reduktioner mellem 1 og 3 mg/dL.

Figur 2. Procentdel af patienter (Y-akse), der opnår en fosforreduktion fra baseline (mg/dL), der er mindst lige så stor som værdien på X-aksen.

Den gennemsnitlige daglige Renagel-dosis ved behandlingens afslutning var 4,9 g (interval fra 0,0 til 12,6 g).

Aktiv-kontrol, parallelundersøgelse hos hæmodialysepatienter

To hundrede CKD-patienter i hæmodialyse, som var hyperfosfatatæmiske (serumfosfor >5,5 mg/dL) efter en to ugers fosfatbindingsmiddeludvaskningsperiode, blev randomiseret til at modtage Renagel 800 mg tabletter (N=99) eller en aktiv-kontrol (N=101). De to behandlinger gav lignende fald i serumfosfor. I uge 52, ved anvendelse af last-observation-carried-forward, reducerede Renagel og aktiv-kontrol begge signifikant det gennemsnitlige serumfosfor (tabel 6).

Tabel 6. Gennemsnitlig serumfosfor (mg/dL) og ionprodukt ved baseline og ændring fra baseline til behandlingens afslutning

	Renagel® (N=94)	Aktiv-Kontrol (N=98)
Phosphor
Baseline	7.5	7,3
Ændring fra baseline ved slutpunkt	-2,1	-1,8
Ca x Phosphor-ionprodukt
Baseline	70.5	68,4
Ændring fra baseline ved slutpunktet	-19,4	-14,2

Enogtresogtres procent af Renagel-patienterne og 73 % af kontrolpatienterne gennemførte de fulde 52 ugers behandling.

Figur 3, et plot af fosforændringen fra baseline for dem, der gennemførte behandlingen, illustrerer holdbarheden af responset for patienter, der er i stand til at forblive i behandling.

Figur 3. Gennemsnitlig fosforændring fra baseline for patienter, der afsluttede 52 ugers behandling

Den gennemsnitlige daglige Renagel-dosis ved behandlingens afslutning var 6,5 g (interval fra 0,8 til 13 g).

Aktiv-kontrol, parallelundersøgelse hos peritonealdialysepatienter

Et hundrede og fyrretyve patienter i peritonealdialyse, som var hyperfosfatatæmiske (serumfosfor > 5,5 mg/dL) efter en to ugers fosfatbindemiddeludvaskningsperiode, blev randomiseret til at modtage Renagel® (N=97) eller aktiv-kontrol (N=46) åben etiket i 12 uger. Den gennemsnitlige daglige Renagel-dosis ved behandlingens afslutning var 5,9 g (interval 0,8 til 14,3 g). Der var statistisk signifikante ændringer i serumfosfor (p<0,001) for Renagel (-1,6 mg/dL fra baseline på 7,5 mg/dL), svarende til den aktive-kontrol.