- Abstract
- 1. Indledning
- 2. Materiale og metoder
- 2.1. Emner
- 2.2. Statistisk analyse
- 2,3. Begrænsning
- 3. Resultater
- 3.1. Patienternes karakteristika
- 3.2. OS
- 3.3. Serum- og ascitesalbuminniveauer og serum-ascitesalbumingradienter
- 3.4. Ascites glukoseniveauer
- 3.5. Ascites-koenocyt- og monocytantal, koenocyt-til-monocyt-forhold og NLRs
- 3,6. Serum- og Ascites LDH-niveauer og Ascites-Serum LDH-forhold
- 4. Diskussion
- 5. Konklusioner
- Abkortninger
- Samtykke
- Oplysning
- Interessekonflikter
- Autors bidrag
- Anerkendelser
Abstract
For at bestemme virkningerne af de biokemiske og cytologiske egenskaber af blod, serum og ascites på overlevelsen hos patienter med malign peritoneal effusion (MPeE), herunder malignt peritoneal mesotheliom (MPeM) og peritoneal karcinomatose (PC), gennemførte vi en retrospektiv undersøgelse af patienter med MPeE og sunde kontroller. Potentielle prognostiske faktorer blev identificeret som følger: alder, køn, forholdet mellem neutrofile og lymfocytter i blodet (NLR), serumparametre, ascitesparametre, serum-ascites albumingradient og ascites-serum LDH-forholdet. Sammenlignet med kontrolgruppen var serumalbuminniveauerne signifikant lavere, og NLR- og serum-LDH-niveauerne var signifikant højere i MPeE-gruppen sammenlignet med dem i kontrolgruppen. Den samlede overlevelse (OS) var længere hos patienter med MPeM sammenlignet med patienter med PC. Sammenlignet med patienterne i MPeM havde patienterne med PC højere NLR, ascites glukoseniveauer, serum-ascites albumingradienter og serum LDH-niveauer. Derimod var deres ascites-albuminniveauer og ascites-serum LDH-forholdet lavere. Univariate analyser viste, at NLR, LDH-niveauer i serum, LDH-niveauer i ascites, coenocytniveauer i ascites og forholdet mellem coenocytter og monocytter i ascites havde indflydelse på OS. Multivariate analyser identificerede kun serum- og ascites LDH-niveauer som uafhængige prognostiske faktorer.
1. Indledning
Malign peritoneal effusion (MPeE) er en markør, der ofte indikerer fremskreden malign sygdom, og malign ascites er et alvorligt prognostisk tegn. Tumorer, der forårsager carcinomatose, er almindeligvis sekundære peritoneal overflademaligniteter som følger: ovarie-, kolorektal-, pancreas- og uterusmaligniteter. Andre årsager omfatter ekstraabdominale tumorer med oprindelse i lymfomer, lunge- og brystkræft og et lille antal primære tumorer såsom malignt peritonealt mesotheliom (MPeM) . Malign ascites udgør ca. 10 % af ascitestilfældene . Overlevelsen fra diagnosetidspunktet i denne patientpopulation er dårlig, og der er begrænsede terapeutiske muligheder med det formål at målrette palliation til symptomerne, som omfatter mavesmerter, kvalme, opkastning og anoreksi.
Palliative procedurer kan forbedre livskvaliteten . Derfor er det vigtigt med pålidelige prognostiske parametre, der let kan indarbejdes i klinisk praksis. På nuværende tidspunkt findes der kun få undersøgelser, der fokuserer på prædiktorer for overlevelse hos patienter med kræft. Disse undersøgelser identificerer alder, køn, forholdet mellem neutrofile og lymfocytter i blodet (NLR), serumalbuminniveau, serumlaktatdehydrogenase (LDH)-niveau, ascitesparametre og serum-ascites-albumingradienten, som kan være forbundet med prognosen for patienter med multiple tumorer . Imidlertid fokuserer få undersøgelser på ovennævnte indeks for patienter med MPeE, især forholdet mellem ascites LDH-niveauer med prognosen for patienter med MPeE.
Her præsenterer vi forskning om de prognostiske faktorer i blod, serum og ascites hos patienter med malign ascites. Den foreliggende undersøgelse blev udført for at afgøre, om patienternes overlevelse blev påvirket af typen af tumor i peritonealhulen og af parametrene i blod, serum og peritonealvæske samt for at bestemme det relative bidrag af hver af disse potentielle prædiktorer til overlevelsen.
2. Materiale og metoder
Den etiske komité for Central Hospital of Cangzhou City, Cangzhou, Hebei, Kina, godkendte denne undersøgelse.
2.1. Emner
Patienterne blev indlagt på grund af ascites, og de, der kunne indgå i undersøgelsen, præsenterede diffus MPeM uden andre primære tumorer; patienter med PC blev identificeret ved hjælp af billeddannelse, peritoneal histopatologi og immunohistokemiske tests, der blev administreret før behandling . Kriterierne for udelukkelse af forsøgspersoner var følgende: hjertesvigt, nyresvigt, levercirrhose eller andre årsager til ascites og kirurgi under opfølgende behandling. Vi gennemførte en retrospektiv analyse af biokemiske data og samlet overlevelse (OS) indsamlet fra 43 patienter med MPeM og 82 med PC, som blev behandlet på vores hospital fra januar 2012 til januar 2017. 32 alders- og kønsmatchede raske forsøgspersoner tjente som kontrolpersoner.
Vi indsamlede oplysninger om alder, køn, primær tumorsted, NLR, serumalbuminniveauer, serum LDH-niveauer, ascitesparametre (glukose, albumin, LDH, coenocyt, monocyt og coenocyt-til-monocyt-forholdet), serum-ascites albumingradienten og ascites-serum LDH-forhold. OS blev målt fra diagnosetidspunktet til dødstidspunktet. Der blev anvendt censurerede data, hvis patienten var i live eller ikke blev fulgt op. Disse data blev indhentet fra kliniske journaler eller gennem telefonsamtaler med patienternes pårørende.
2.2. Statistisk analyse
Beregninger blev udført ved hjælp af SPSS version 16.0 (Chicago, IL, USA). Chi-square-test blev anvendt til at sammenligne kategoriske data. t-test blev anvendt til at sammenligne normalt fordelte kontinuerte variabler, og kontinuerte variabler, der ikke er normalt fordelte, er udtrykt som medianer og intervaller. Den ikke-parametriske Mann-Whitney U-test blev anvendt til at sammenligne de signifikante forskelle mellem to grupper. Kontinuerlige variabler, der ikke var normalfordelte, er udtrykt som medianværdier. Forholdet mellem prognostiske faktorer og resultater blev modelleret ved hjælp af univariat Kaplan-Meier-overlevelsesanalyse. Statistiske sammenligninger blev foretaget ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden med log-rank-test. Den multivariate Cox-regressionsmetode blev anvendt til at undersøge virkningerne af uafhængige variabler (prognostiske faktorer) på OS. Resultaterne af Cox-regressionsmodellering er præsenteret som hazard ratioer (HR) med tilhørende 95% konfidensintervaller (CIs). indikerede en statistisk signifikant forskel.
2,3. Begrænsning
Der er nogle begrænsninger i vores undersøgelse. Prøvestørrelsen er lille i nogle kategorier. Inklusionskriterierne er brede, og der er en vis grad af heterogenitet hos patienter med forskellige typer af primær tumor, og det retrospektive undersøgelsesdesign er med iboende bias. Der blev anvendt både univariate og multivariate statistiske sammenligninger i vores beregning, og det er kendt, at univariate metoder kan overvurdere effektstørrelsen. De parametre, vi valgte, var dem, der almindeligvis anvendes i klinisk arbejde, og flere parametre bør undersøges. Derfor er det nødvendigt med en yderligere prospektiv undersøgelse med en stor stikprøvestørrelse.
3. Resultater
3.1. Patienternes karakteristika
Tabel 1 viser patienternes karakteristika. Blandt dem med MPeE var 49 (39,2 %) mænd og 76 (60,8 %) kvinder (forholdet mellem mænd og kvinder = 1 : 1,55).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. OS
Tabel 2 og figur 1 viser OS-analysen i henhold til typen af primær tumor. Patienterne havde en medianoverlevelse på 8 måneder (interval, 1-42 måneder). Overlevelsestiden blev beregnet i måneder i stedet for dage, fordi måneder er den standardtidsvariabel, der anvendes i flere undersøgelser . Tabel 2 viser overlevelsesanalysen efter typen af primær tumor som følger: 11 måneder for MPeM, 9,5 måneder for æggestokkræft, 7 måneder for gastrointestinal kræft og 6 måneder for lever-, galde- og bugspytkirtelkræft. Patienter med MPeE i forbindelse med MPeM overlevede længere (11 måneder; interval, 1-42 måneder) sammenlignet med dem, hvis kræft lokaliseret på andre steder. Patienter med lever-, galde- eller bugspytkirtelkræft oplevede den korteste overlevelse (6 måneder; interval, 1-25 måneder). OS for patienter med primær peritonealcarcinom-MPeM- var signifikant længere sammenlignet med OS for patienter med PC () (Tabel 3) (Tabel 3).
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. Serum- og ascitesalbuminniveauer og serum-ascitesalbumingradienter
Sammenlignet med forsøgspersoner i kontrolgruppen var serumalbuminniveauerne signifikant lavere () hos patienter med MPeE (tabel 4). Der var ingen signifikant forskel i serumalbumin mellem patienter med MPeM og patienter med PC (tabel 3). Men serumalbuminniveauerne havde ikke signifikant indflydelse på OS i henhold til resultaterne af Kaplan-Meier-metoden og log-rank-testen (tabel 5). Ascites-albuminniveauet var signifikant højere hos patienter med MPeM sammenlignet med patienter med PC () (Tabel 3) (Tabel 3) og var ikke en signifikant prognostisk faktor (Tabel 5). Serum-ascites-albumin-gradienterne hos patienter med MPeM var lavere sammenlignet med dem hos patienter med PC () (Tabel 3). Blandt patienterne med PC var der 7 patienter med massive levermetastaser, og deres serum-ascites albumingradienter (17,37 ± 3,48 g/L) var især højere sammenlignet med dem hos patienter med MPeM (6,74 ± 3,32 g/L) (). Men serum-ascites-albumingradienterne hos patienter med MPeM var stadig betydeligt lavere end hos patienter med PC, bortset fra dem med massive levermetastaser (8,68 ± 3,60 g/L) (). Denne variabel var imidlertid ikke signifikant forbundet med OS (tabel 5).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
aUnivariat analyse: Kaplan-Meier-metode; bmultivariant analyse: Tabel 5
Tabel 5
Univariat og multivariant analyse af sammenhængen mellem potentielle prognostiske faktorer og overlevelse for alle 125 patienter med maligne peritoneal effusioner.
3.4. Ascites glukoseniveauerAscites glukoseniveauer var signifikant lavere hos patienter med MPeM sammenlignet med dem hos patienter med PC () (Tabel 3) (Tabel 3). Ascites glukoseniveauet blev dog ikke identificeret som en signifikant prognostisk faktor (tabel 5). 3.5. Ascites-koenocyt- og monocytantal, koenocyt-til-monocyt-forhold og NLRsAntal af ascites-koenocytter og monocytter og koenocyt-til-monocyt-forhold mellem patienter med MPeM og patienter med PC var ikke signifikant forskellige (tabel 3). Kaplan-Meier univariat analyse viste, at kortere overlevelse var signifikant relateret til højere antal ascites-koenocytter () (Figur 2) (Figur 2) og et højere ascites-koenocyt-til-monocyt-forhold () (Figur 3) (Figur 3). Cox proportional hazard-analyse viste imidlertid, at antallet af ascites-koenocytter eller forholdet mellem ascites-koenocytter og monocytter ikke var forbundet med OS (tabel 5). 
Figur 2
Kaplan-Meier-overlevelseskurver, der skildrer OS i henhold til ascites-koenocytniveauet. OS-raten for patienter med højt ascites-koenocytantal var signifikant lavere end for patienter med lavt ascites-koenocytantal ().
Figur 3
Kaplan-Meier-overlevelseskurver, der viser OS i henhold til ascites-koenocyt-til-monocyt-forholdet. OS-raten for patienter med et højt ascites-koenocyt-til-monocyt-forhold var signifikant lavere end for patienter med et lavt ascites-koenocyt-til-monocyt-forholdsniveau ().
Sammenlignet med raske kontroller var NLR hos patienter med MPeE signifikant højere () (Tabel 4) (Tabel 4), og NLR var signifikant højere hos patienter med PC sammenlignet med patienter med MPeM. Kaplan-Meier univariat analyse viste, at kortere overlevelse var relateret til et højere NLR () (Figur 4), selv om Cox proportional hazards analyse viste, at forskellen ikke var signifikant () (Tabel 5). 
Figur 4
Kaplan-Meier overlevelseskurver, der skildrer OS i henhold til NLR. OS-raten for patienter med højt NLR var signifikant lavere end for patienter med lavt NLR ().
3,6. Serum- og Ascites LDH-niveauer og Ascites-Serum LDH-forholdSerum LDH-niveauer var signifikant højere hos patienter med MPeE () sammenlignet med dem hos raske kontroller (tabel 4) og var signifikant højere hos patienter med PC sammenlignet med dem hos patienter med MPeM () (tabel 3). Der var ingen signifikant forskel i ascites LDH-niveauer mellem patientgrupperne () (Tabel 3). Forholdet mellem ascites-serum LDH var signifikant højere hos patienter med MPeM sammenlignet med patienter med PC () (Tabel 3). Kaplan-Meier univariat analyse viste, at lavere OS var signifikant forbundet med øgede ascites- og serum LDH-niveauer ( og , henholdsvis) (Figur 5 og 6) (Tabel 5) (Figur 5). Ascites-serum LDH-forholdet var ikke signifikant forbundet med OS, og Cox proportional hazards-analyse afslørede, at ascites og serum LDH-niveauer ( og , resp.) var uafhængige prognostiske faktorer forbundet med OS hos patienter med MPeE (Tabel 5). 
Figur 5
Kaplan-Meier-overlevelseskurver, der skildrer OS i henhold til ascites LDH-niveauet. OS-raten for patienter med højt ascites LDH-niveau var signifikant lavere end for patienter med lavt ascites LDH-niveau ().
Figur 6
Kaplan-Meier-overlevelseskurver, der viser OS i henhold til LDH-niveauet i serum. OS-raten for patienter med højt serum-LDH-niveau var signifikant lavere end for patienter med lavt serum-LDH-niveau ().
4. DiskussionMPeE er fortsat en af de største onkologiske udfordringer. Man støder rutinemæssigt på en dyster prognose med begrænset håb om effektiv behandling . TNM-stadiet, patologisk subtype og præstationsstatus er konsekvent blevet identificeret som prognostiske faktorer for kræft i klinisk praksis . Sådanne faktorer er imidlertid ikke tilstrækkelige til at vejlede individualiseret behandling af patienter med MPeE. For at løse disse problemer gennemførte vi her en retrospektiv undersøgelse designet til at identificere prognostiske faktorer for patienter med MPeE. Diagnosen MPeE indebærer dårlig overlevelse med 8 måneder (median) i den foreliggende undersøgelse. OS var signifikant længere hos patienter med primært peritonealt karcinom-MPeM sammenlignet med patienter med peritonealt metastatisk karcinom, hvilket er i overensstemmelse med resultaterne af tidligere undersøgelser . Vi inddelte undersøgelsens emner i to grupper i henhold til medianen af alder, køn, blodkomponenter, serum og ascitesparametre. Kvindelig køn og alder < 67 år var forbundet med længere overlevelse i overensstemmelse med andre undersøgelser , selv om forholdet ikke var statistisk signifikant. Det er rapporteret, at kvaliteten af patienternes ascites forårsaget af peritoneal carcinomatose er tydelig med positiv cytologi, høje ascitiske proteinniveauer og lav serum-ascites albumin gradient . I den foreliggende undersøgelse var serumalbuminniveauerne signifikant lavere hos patienter med MPeE sammenlignet med patienterne i kontrolgruppen. Patienter med MPeM havde længere OS, højere ascites-albuminniveauer og lavere serum-ascites-albumingradient sammenlignet med patienter med PC. Så vidt vi ved, kan PC være forbundet med massive levermetastaser med en bred serum-ascites albumin gradient. Vi undersøgte også undergruppen med massive levermetastaser i patienter med PC og fandt, at serum-ascites albumingradienterne hos patienter med MPeM stadig var signifikant lavere end hos patienter med PC undtagen patienter med massive levermetastaser. I den foreliggende undersøgelse blev serum- og ascites-albuminniveauerne imidlertid ikke bestemt, og serum-ascites-albumingradienten påvirkede overlevelsestiden. Kræftceller nedsætter koncentrationen af asketisk glukose . Her fandt vi, at ascites glukoseniveauer var signifikant lavere hos patienter med MPeM sammenlignet med patienter med PC. Lave glukosekoncentrationer i ascites var forbundet med en øget tumorbyrde, selv om de patienter med MPeM, der blev undersøgt her, oplevede længere OS. Således forklares de lavere glukosekoncentrationer sandsynligvis af den langvarige persistens en primær MPeM i peritonealhulen. Mange nyere undersøgelser fokuserer på inflammation i kræft. NLR i perifert blod er en enkel og værdifuld indikator, der kan afspejle omfanget af et systemisk inflammatorisk respons hos patienter med kræft . I den foreliggende undersøgelse havde patienter med MPeE højere NLR’er sammenlignet med raske kontroller, og NLR’erne var højere hos PC-patienter sammenlignet med dem hos patienter med MPeM. Kaplan-Meier univariat analyse viste, at kortere overlevelse var forbundet med højere NLR’er. Denne sammenhæng kan forklares ved NLR’s vigtige rolle i tumorers lokale invasion og metastasering. Her var en højere procentdel neutrofile i ascites også forbundet med kortere overlevelsestid, hvilket viste, at kortere OS var forbundet med den signifikante stigning i antallet af ascites-koenocytter, ledsaget af et stigende koenocytter-til-monocyt-forhold. LDH, som en regulator af hypoxi, spiller en afgørende rolle i anaerob glykolyse i kræft . LDH-niveauet i serum, som er billigt og bekvemt at måle, tjener som en prognostisk faktor for patienter med malignt mesotheliom og andre solide tumorer . Der blev rapporteret om et højt niveau af LDH i pleurarummet og dets sammenhæng med dårlig overlevelse i blandede kræftgrupper . Her fandt vi, at sammenlignet med sunde kontroller var serum LDH signifikant højere hos patienter med MPeE, hvilket indikerer, at serum LDH er en specifik diagnostisk markør hos patienter med MPeE i forhold til benigne læsioner. Endvidere fandt vi, at patienter med PC havde højere serum LDH-niveauer og oplevede kortere OS sammenlignet med patienter med MPeM. Årsagen til dette fænomen kan være, at PC ofte er en fremskreden malign sygdom og et alvorligt prognostisk tegn ledsaget af forhøjet serum LDH sammenlignet med MPeM. Sjældne undersøgelser fokuserer på LDH-niveauerne i ascites hos patienter med MPeE eller deres sammenhæng med overlevelse. Her fandt vi, at der ikke var nogen signifikant forskel i ascites LDH-niveauer mellem patienter med MPeM og patienter med PC, selv om ascites-serum LDH-forholdet hos patienter med MPeM var højere. Årsagen til disse resultater kan være, at MPeM stammer fra peritoneum; derfor er tumorbyrden i peritoneum tung med diffus og vedvarende infiltration , hvilket ledsages af mere vævsskade induceret af anaerob glykolysevej og høje ascites LDH-niveauer. Det vigtigste vækstmønster for MPeM er peritoneal infiltration, og metastaser er yderst sjældne, mens det vigtigste vækstmønster for PC er diffus spredning gennem vaskulaturen og lymfen, hvilket kan forklare de højere LDH-niveauer i serum sammenlignet med patienter med MPeM. Derfor er serum LDH mere meningsfuldt for patienter med PC, og ascites LDH er en mere nyttig prognostisk faktor for MPeM. I den foreliggende undersøgelse forudsagde høje niveauer af LDH i serum og ascites dårlig overlevelse, hvilket er i overensstemmelse med brugen af LDH-niveauet som en signifikant indikator for overlevelsesresultater . LDH kan således anvendes klinisk til udvælgelse af den optimale terapeutiske strategi, og patienter med lave niveauer af LDH i serum og ascites kan betragtes som egnede til foranstaltninger, der giver en mere vedvarende effekt. Når den forventede overlevelse er kort, bør mindre invasive procedurer overvejes (f.eks. gentagne abdominocenteser for at lindre symptomerne). Endvidere synes hæmning af LDH at være lovende med henblik på individualiseret behandling af kræftformer. 5. KonklusionerOverlevelsestiden varierede afhængigt af typen af primær tumor hos patienter med MPeE. OS var signifikant længere hos patienter med MPeM sammenlignet med patienter med PC. LDH-niveauer i serum og ascites var uafhængige prædiktorer for overlevelsen hos patienter med MPeE. Som prognostisk markør er serum LDH mere meningsfuldt til at forudsige prognosen for patienter med PC og ascites LDH til at forudsige prognosen for patienter med MPeM. Måling af LDH-niveauer i serum og ascites kan derfor være nyttige i klinisk praksis på grund af større bekvemmelighed og lavere omkostninger. Overvejelse af disse faktorer kan give lægerne mulighed for at give mere præcise prognoser og individualiserede terapeutiske strategier for patienter med MPeE. Fremtidige prospektive randomiserede forsøg, der anvender standardiserede LDH cut-off værdier, er berettiget for at forbedre den statistiske styrke. Abkortninger
SamtykkeDer blev indhentet skriftligt informeret samtykke fra patienten eller patienternes nærmeste pårørende til offentliggørelse af denne artikel og eventuelle ledsagende billeder. En kopi af det skriftlige samtykke er tilgængelig til gennemsyn hos redaktøren af dette tidsskrift. OplysningDette aktuelle manuskript blev præsenteret som en plakat, der er tilgængelig på følgende link: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1751-2980.12518/abstract;jsessionid=0377D90903259CB9049DE12B9F0A1FAC.f04t01. InteressekonflikterForfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter. Autors bidragShan-shan Su og Guo-qi Zheng designede undersøgelsen og skrev artiklen. Wen-jie Yin, Yu-fei Liang, Ying-ying Liu og Hui Song indsamlede dataene. Ning-ning Sun og Yu-xin Yang analyserede dataene. Alle forfattere læste og godkendte det endelige manuskript. AnerkendelserDette arbejde er blevet godkendt af Cangzhou Science and Technology Research and Development Plan (nr. 1213018ZD). |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||