Prilosec OTC Produktmonografi

Prilosec OTC Produktmonografi

Her er alle de oplysninger, du har brug for for at forstå Prilosec OTC bedre, før du anbefaler det til patienter.

Prilosec OTC (omeprazol 20 mg som omeprazol magnesium 20,6 mg) er blevet godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration som et håndkøbslægemiddel (OTC) til behandling af hyppig halsbrand, defineret som halsbrand, der forekommer to eller flere dage om ugen. Med Prilosec OTC har sundhedspersonalet en OTC-terapeutisk mulighed til at anbefale voksne patienter med hyppige halsbrandssymptomer.

Tidligere har behandlingsmulighederne for selvbehandlede forbrugere omfattet antacida og H2-receptorantagonister (H2RA’er). Nu har forbrugerne adgang til PPI’er, herunder POTC, en langvarig behandlingsmulighed til kontrol af hyppige halsbrandssymptomer – en dosis om dagen virker i op til 24 timer som en del af et 14-dages behandlingsforløb. Dette afsnit giver et overblik over hyppig halsbrand og deres behandlingsvaner.

1.1 Karakterisering af hyppig halsbrand

Hjernebrand beskrives som en fornemmelse af ubehag midt på brystet, der bevæger sig op til halsen og halsen, ledsaget af en brændende eller smertefuld fornemmelse under brystbenet. En undersøgelse fra 2003 viste, at i USA oplever ca. 65 % af den samlede voksne befolkning halsbrand, og at ca. 15 millioner voksne dagligt har halsbrand.1a

Lidt flere kvinder (59 %) end mænd rapporterer hyppig halsbrand.1a,2 Gennemsnitsalderen for en forbruger med hyppig halsbrand er 45 til 50 år,1a og halsbrand har en svag tendens til at stige med alderen.2 Geografisk beliggenhed, civilstand, familiestatus (børn), uddannelsesniveau, jobtype og -niveau samt socioøkonomisk status spiller alle en rolle for tendensen til at udvikle halsbrand.3

Figur 1 viser hyppigheden af alle episoder med halsbrand i en undersøgelse fra 2003 af en repræsentativ voksenpopulation med halsbrand.1a

Figur 1. Hyppighed af halsbrand i den amerikanske population af personer med halsbrand1a

Forbrugere med hyppig halsbrand rapporterede, at de havde en lang historie med halsbrandsymptomer.

De fleste forbrugere med hyppig halsbrand har drøftet deres symptomer med sundhedspersonale. De fleste forbrugere med hyppig halsbrand (62 %) har rapporteret deres symptomer til deres primære læge; henholdsvis 16 % og 2 % har været hos gastroenterologer eller kardiologer; og 30 % har rådført sig med farmaceuter.1a

1.2 OTC-medicin mod halsbrand

De fleste forbrugere med hyppig halsbrand diagnosticerer og behandler sig selv ved hjælp af tilgængelige OTC-medikamenter. I en undersøgelse fra 2001 rapporterede ca. 80 % af personer med hyppig halsbrand, at de brugte håndkøbsmedicin mod halsbrand.1a

I denne undersøgelse anså mere end 70 % af de personer med hyppig halsbrand deres symptomer for moderate til alvorlige, og de fleste personer med hyppig halsbrand rapporterede, at de tog medicin ved de første tegn på symptomer for at forhindre, at de blev værre, eller for at lindre dem. Generelt rapporterede forbrugere med hyppig halsbrand, at de håndterede deres halsbrand ved at bruge antacida alene eller i kombination med OTC H2RA’er eller receptpligtige PPI’er.1a

Beskrivelse

Prilosec OTC leveres i 14-tabletter, 28-tabletter og 42-tabletter. Disse størrelser indeholder henholdsvis en, to og tre 14-dages behandlingskure. Prilosec OTC er en lyserød (laksefarvet) tablet bestående af flere enterisk belagte pellets formuleret med 20,6 mg omeprazolmagnesium, svarende til 20 mg omeprazol. Det aktive stof er magnesiumsaltet af omeprazol, hvilket muliggør tablettering. Prilosec OTC fås også i en tablet med Wildberry-smag, der giver et smagsudbrud, mens tabletten synkes. Prilosec OTC Wildberry er ikke beregnet til at blive tygget eller suttet. Det er en lillafarvet tablet og fås i størrelser på 14 og 42 ct. I øjeblikket markedsføres denne tabletformulering som et OTC-produkt i Sverige og som et receptpligtigt produkt i mere end 30 andre lande. 1a

Sammensætning

3.1 Aktivt indholdsstof

Det aktive indholdsstof i Prilosec OTC tabletter med forsinket frigivelse er omeprazol magnesium; dets kemiske navn er di-5-methoxy-2-sulfinyl]-1H-benzimidazol magnesium. Omeprazol magnesium har en molekylvægt på 713,1. Dets strukturformel er vist i figur 2.4

Omeprazol magnesium er et krystallinsk stof, der er let opløseligt i methanol og let opløseligt i vand. Omeprazol magnesium dissocieres hurtigt i vand og danner omeprazol og magnesium.4

Figur 2. Kemisk struktur af omeprazol magnesium4

3.2 Inaktive bestanddele

Prilosec OTC Inaktive bestanddele: Glycerylmonostearat, hydroxypropylcellulose, hypromellose, jernoxid, magnesiumstearat, methacrylsyrecopolymer, mikrokrystallinsk cellulose, paraffin, polyethylenglycol 6000, polysorbat 80, polyvinylpyrrolidon, natriumstearylfumarat, stivelse, saccharose, talkum, titandioxid, triethylcitrat5

Prilosec OTC Wildberry Flavor Inaktive ingredienser: Inaktive ingredienser: FD&C blå nr. 2 aluminium sø, FD&C rød nr. 40 aluminiumsø, aroma, glycerylmonostearat, hydroxypropylcellulose, hypromellose, magnesiumstearat, methacrylsyrecopolymer, glimmer, mikrokrystallinsk cellulose, polyethylenglycol 6000, polysorbat 80, polyvinylpyrrolidon, saccharinnatrium, natriumstearylfumarat, stivelse, saccharose, talkum, titandioxid, triethylcitrat

Klinisk farmakologi

4.1 Virkningsmekanisme

Omeprazol tilhører den klasse af lægemidler, der er kendt som substituerede benzimidazoler.6 Omeprazol binder irreversibelt til protonpumpen (H+/K+-ATPase-enzymsystemet) på den sekretoriske overflade af den gastriske parietalcelle.6-8 Bindingen hæmmer eller undertrykker parietalcellens evne til at udskille mavesyre (figur 3).

Figur 3. Virkningsmekanisme for omeprazol4

Klinisk farmakologi

4.2 Hæmning af mavesyresekretion

Refluks af mavesyre ind i spiserøret er den vigtigste årsag til halsbrandssymptomer. Omeprazol hæmmer både basal og stimuleret syreudskillelse fra parietalcellen, uafhængigt af stimulus. Efter 24 timer er syreudskillelsen fra gastriske parietalceller ca. 50 % af den maksimale udskillelse ved en enkelt dosis. Når omeprazol ophører, vender evnen til at udskille mavesyre gradvist tilbage i løbet af dage, efterhånden som der dannes nye protonpumper.4

Farmakodynamiske data viste, at omeprazol 20 mg dagligt giver en udtalt og konsistent hæmning af mavesyresyresekretion over 24 timer.4 Størrelsen og konsistensen af denne effekt var signifikant bedre for 20 mg sammenlignet med 10 mg daglige doser omeprazol. Figur 4 illustrerer de overlegne og mere konsistente antisekretoriske virkninger af omeprazol administreret i 20 mg eller højere doser.9 Det viser også, at en daglig dosis af omeprazol 20 mg giver en markant stærkere og mere konsistent hæmning end de lavere doser, men ikke en fuldstændig blokering af mavesyresyresekretionen i løbet af 24-timers doseringsintervallet.

Figur 4. Hæmningsvirkninger af en uges behandling med daglige doser omeprazol på 24-timers intragastrisk syreudskillelse9

4.3 Farmakokinetik

Biotilgængelighed

En undersøgelse med 29 sunde amerikanske forsøgspersoner viste, at biotilgængeligheden af Prilosec OTC-tabletter svarer til biotilgængeligheden af de kommercielt tilgængelige receptpligtige 20 mg Prilosec® (omeprazol) kapsler (se figur 5) (se figur 5).4 Forsøgspersonerne fik behandlingsproduktet som en enkeltdosis om morgenen under fastende forhold. Undersøgelsen var en randomiseret, åben, crossover-undersøgelse med en femdages vaskeperiode mellem behandlingerne. Tabletformuleringen markedsføres i Sverige som et OTC-produkt og i mere end 30 andre lande som et receptpligtigt produkt.1a

Figur 5. Gennemsnitlig plasmakoncentration af omeprazol vs. tid: forsøgspersoner med evaluerbare farmakokinetiske data (n = 29)4

Absorption, distribution og metabolisme

Da pellets, der indeholder omeprazol magnesium i Prilosec OTC-tabletter, er enterisk belagt, bør tabletterne ikke deles, da dette ville forstyrre belægningen. På grund af den enteriske belægning begynder absorptionen først, efter at pillerne er kommet ind i duodenum. Dette er vigtigt, fordi eksponering for det sure miljø i maven, før det kommer ind i det systemiske kredsløb, ville forårsage nedbrydning af omeprazolmolekylet, som kan begrænse dets endelige effektivitet. Når omeprazolmagnesium først er opløst i dette næsten neutrale miljø i duodenum, omdannes omeprazolionen til sin neutrale form. Den samme form af omeprazol er tilgængelig for absorption, uanset om det administreres som den frie form, omeprazol, eller som salt, omeprazol magnesium.10 Absorptionen er hurtig, med maksimale plasmaniveauer (Cmax) af omeprazol, der forekommer inden for 0,5 til 3,5 timer efter oral indgift.4 Hos raske voksne personer er plasmahalveringstiden (t1/2) 0,5 til 1,0 time, og den samlede kropsclearance er 500 til 600 mL/min. Virkningsvarigheden af omeprazol er mere end 24 timer efter en enkelt dosis, da parietalcellerne omdannes i løbet af ca. tre til fem dage. Proteinbindingen er ca. 95 %. Hæmningen af syresekretionen er relateret til arealet under plasmakoncentrationstidskurven, men ikke til den faktiske plasmakoncentration på et givet tidspunkt.

Omeprazol metaboliseres fuldstændigt i leveren af cytokrom P450-isoenzymer. Der dannes mindst seks metabolitter, som har ringe eller ingen antisekretorisk aktivitet. Omeprazolmetabolitter fjernes primært i urinen og sekundært i fæces.4

Kliniske effektstudier

To velkontrollerede kliniske studier med 3.120 forsøgspersoner støtter brugen af et 14-dages sammenhængende terapeutisk regime af omeprazol magnesium til behandling af hyppig halsbrand. Begge undersøgelser var multicenter, dobbeltblindede, randomiserede, parallelle og placebokontrollerede. Hvert studie evaluerede 10 mg og 20 mg doser omeprazol magnesium i 14 på hinanden følgende dage hos forsøgspersoner med halsbrand to eller flere dage om ugen.1a

Studierne havde en en uges placebo-run-in-fase for at vurdere hyppigheden af halsbrand. De egnede forsøgspersoner blev randomiseret i en to ugers dobbeltblind behandlingsfase til at modtage en enkelt daglig dosis af enten omeprazol magnesium 10 mg, omeprazol magnesium 20 mg eller placebo hver dag. Forsøgspersonerne tog deres daglige dosis af studiemedicin hver morgen før morgenmaden.1a

Det primære effektmål var “ingen halsbrand i løbet af de foregående 24 timer” (dvs. fuldstændig fri for halsbrand i en hel dag). Effektiviteten blev evalueret efter den første dosis medicin, ved den sidste dosis og over 14 dages dosering i den dobbeltblindede fase.1a

Et antal sekundære effektmål blev også undersøgt efter den første dosis medicin og efterfølgende doser. Disse omfattede “fuldstændig forebyggelse af natlig halsbrand” og “forekomst af ikke mere end let halsbrand”.1b

5.1 Resultater af det primære effektmål (halsbrandfri i 24 timer)

Både kliniske undersøgelser viste, at 20 mg omeprazol magnesium resulterede i en signifikant behandlingseffekt i løbet af det første døgn. Som vist i figur 6 var næsten 50 % af forsøgspersonerne i behandlingsgrupperne med 20 mg omeprazol magnesium uden halsbrand i hele døgnet efter den første dosis sammenlignet med ca. 32 % af forsøgspersonerne i placebogruppen (figur 6).1a

Figur 6. Procentdel af forsøgspersoner uden halsbrand i 24 timer – dag 11a

På dag 14 var procentdelen af forsøgspersoner, der rapporterede fuldstændig lindring af halsbrand, mere end 70 % (figur 7).1a

Figur 7. Procentdel af forsøgspersoner uden halsbrand i 24 timer – tidsforløb over 14 dage1a

5.2 Resultater for sekundære effektmål (ingen natlig halsbrand og ikke mere end let halsbrand)

Generelt bekræftede resultaterne for disse målpunkter resultaterne for de primære målpunkter.1a

Når forsøgspersoner med kun let halsbrand blev tilføjet til effektendepunktet, rapporterede mere end 80 % af dem, der fik omeprazolmagnesium, en signifikant terapeutisk fordel på dag 1 (Figur 8).1a

Figur 8. Procentdel af forsøgspersoner med ikke mere end let halsbrand – dag 11a

OTC Etiketforståelse og compliance

6.1 Resultater af complianceundersøgelser

Forbrugernes adfærd og forståelse af brugen af Prilosec OTC blev evalueret i undersøgelser af etiketforståelse og i et forsøg med faktisk brug. Dette program af undersøgelser fastslog overholdelsen af anvisningerne på etiketten og brugen af produktet i et uovervåget miljø. Mere specifikt blev programmet udviklet for at fastslå, om forbrugerne forstod: 1) den population, som Prilosec OTC var bedst egnet til (selvudvælgelse baseret på hyppighed af halsbrand og forståelse af advarselssprog på etiketten), 2) hvornår og hvordan Prilosec OTC skal tages (en tablet om dagen, 14 dage i træk) og 3) hvornår de skal kontakte en sundhedsperson (som svar på specifikke advarselssprog, eller når hyppig halsbrand vender tilbage). Undersøgelsen om faktisk brug fastslog, om man overholdt anvisningerne på etiketten under faktiske anvendelsesbetingelser.1a

• For hvert af selvvalgskriterierne var det passende valg større end 90 % i hele populationen.

  1a

• Personer, der valgte at bruge produktet, overholdt i høj grad doseringsanvisningerne på etiketten, idet mere end 91 % af personerne brugte produktet som angivet på etiketten ved ikke at tage mere end én tablet pr. dosis og ikke mere end én tablet pr. dag.

  1a

• Ved et tre måneders opfølgende interview fortsatte de forbrugere, der oplevede en tilbagevenden af halsbrandsymptomer, med at udvise en adfærd, der var i overensstemmelse med brugsanvisningerne på etiketten.

  1a

Resultaterne af disse undersøgelser støtter kraftigt den hensigtsmæssige brug af Prilosec OTC af forbrugeren med hyppig halsbrand og støtter forbrugerens evne til at anvende produktet korrekt inden for de foreslåede anvisninger på OTC-etiketten (figur 9).1a

Figur 9. Overholdelse af dosering1a

Indikation og anvendelse

Prilosec OTC 20 mg tabletter er indiceret til behandling af hyppig halsbrand, som er defineret som halsbrand, der forekommer to eller flere dage om ugen. Etiketten til Prilosec OTC indeholder følgende anvisninger for hensigtsmæssig brug af forbrugere med hyppig halsbrand5:

1. En pille om dagen behandler hyppig halsbrand i 24 timer som en del af et 14-dages behandlingsforløb.

2. QD-dosering minimerer ulejligheden og tilskynder til overholdelse af reglerne.

3. Brug et 14-dages doseringsskema til behandling af hyppig halsbrand.

4. Anvisningerne på etiketten opfordrer forbrugerne til at opsøge en læge.

5. Forbrugerne rådes til ikke at tage mere end én 14-dages kur hver fjerde måned, medmindre andet er anvist af en læge.

Sikkerhed

8.1 Kontraindikationer

Prilosec OTC er kontraindiceret for personer, der er overfølsomme over for omeprazol. Forbrugere, der har visse medicinske tilstande og/eller symptomer, instrueres af etiketten om enten ikke at bruge produktet eller at konsultere en læge.5

8.2 Lægemiddelinteraktioner

De potentielle metaboliske lægemiddelinteraktioner med omeprazol (metaboliseres primært af det hepatiske cytokrom P450 isoenzym CYP2C19) er blevet systematisk undersøgt, især med hensyn til warfarin, diazepam, digoxin og clopidogrel.4

FDA Health Advisory Issued

Se hvorfor data anbefaler at undgå kombinationen af Prilosec OTC (omeprazol) og Plavix® (clopidogrel).

Selv om klinisk signifikante interaktioner mellem warfarin eller digoxin og omeprazol er usandsynlige, men det smallere terapeutiske vindue for disse lægemidler førte til den konservative forsigtighedsforanstaltning at anføre dem på etiketten for Prilosec OTC.4

Dertil kommer, at FDA har krævet mærkning, der advarer patienter om ikke at bruge POTC, hvis de tager:
cilostizol, receptpligtige svampemidler eller lægemidler mod gærsvampe, diazepam, digoxin, tacroimus, mycophenolatmofetil, receptpligtige antoretrovirale lægemidler og methotrexat.

Warfarin

Post-marketing rapporter om ændringer i protrombinmålinger er modtaget blandt patienter i samtidig warfarin- og omeprazolbehandling. Stigninger i INR og protrombintid kan føre til unormal blødning og endda til døden. Patienter, der behandles med PPI’er og warfarin samtidig, skal muligvis overvåges for stigninger i INR og protrombintid.

Diazepam

Coadministration med diazepam blev også anført i afsnittet Advarsler, fordi omeprazol reducerer diazepamclearance betydeligt, selv om det relativt brede terapeutiske vindue for diazepam gør det usandsynligt, at denne effekt af omeprazol er klinisk signifikant.4

Antiretrovirale midler

Der er rapporteret, at samtidig indgift af omeprazol kan påvirke plasmaniveauerne af antiretrovirale midler, hvorfor passende klinisk overvågning anbefales.

Methotrexat
Data synes at indikere, at lægemiddel-interaktionen mellem omeprazol og methotrexat kan være forbundet med nedsat elimination af methotrexat, hvilket fører til methotrexat-toksicitet. Den godkendte mærkning af receptpligtige methotrexatprodukter og alle receptpligtige PPI-mærkninger indeholder denne information.

Tacrolimus

Komitant indgivelse af omeprazol og tacrolimus kan øge serumniveauet af tacrolimus.

Lægemidler med pH-afhængig absorption

Som med andre PPI’er og H2RA’er øger omeprazol den intragastriske pH-værdi (nedsætter surhedsgraden), hvilket kan påvirke absorptionen af lægemidler, der har pH-afhængig absorption, f.eks, ketoconazol, itraconazol eller mycophenolatmofetil. En undersøgelse viste, at ketoconazolabsorptionen blev kraftigt nedsat efter indgivelse af omeprazol. Tilsvarende viste en anden undersøgelse, at absorptionen af itraconazol blev nedsat, hvis det blev administreret efter en to ugers behandling med omeprazol.4

Ko-administration af mycophenolatmofetil med et PPI resulterer i reduceret systemisk eksponering af mycophenolatmofetil baseret på undersøgelser citeret i litteraturen.11 Denne effekt skyldes muligvis mavesyreundertrykkelse af PPI’en, hvilket kan føre til ufuldstændig opløsning af mycophenolatmofetil og efterfølgende dårlig absorption. Denne information er inkluderet i de nuværende receptpligtige etiketter for mycophenolatmofetil.

Derfor er der på etiketten for Prilosec OTC anført potentielle lægemiddelinteraktioner med disse lægemidler under afsnittet Advarsler i faktaboksen.5

Specielle befolkningsgrupper

Anvendelse under graviditet og amning: Etiketten for Prilosec OTC anviser gravide eller ammende kvinder til at konsultere en læge før brug.5

Brug hos børn: Prilosec OTC er indiceret til behandling af hyppig halsbrand til personer i alderen 18 år eller derover. Til børn under 18 år med hyppig halsbrand anviser etiketten, at der skal konsulteres en læge før brug.5

Bivirkninger

Læger har ordineret omeprazol til millioner af patienter til sikker behandling af syrerelaterede tilstande.7

Sikkerheden ved omeprazol blev bekræftet i 15 nye kliniske forsøg med omeprazol magnesium i håndkøb (n > 18.000). De mest almindelige bivirkninger var hovedpine og diarré, i overensstemmelse med dem i kliniske forsøg og overvågning efter markedsføring af receptpligtigt Prilosec. Prilosec OTC havde en lignende tolerabilitetsprofil som placebo.1a

Tilgængelighed og opbevaring

Prilosec OTC-tabletter i en dosis på 20 mg leveres i blisterpakninger. Prilosec OTC fås i håndkøb i tre forskellige størrelser 5:

• Pakning med 14 tabletter (et 14-dages behandlingsforløb)

• Pakning med 28 tabletter (to 14-dages behandlingsforløb)

• Pakning med 42 tabletter (tre 14-dages behandlingsforløb)

Prilosec OTC Wildberry Flavor tabletter en 20 mg dosis leveres i blisterpakninger. Prilosec OTC Wildberry Flavor fås i håndkøb i to forskellige størrelser5:

• Pakke med 14 tabletter (en 14-dages behandlingskur)

• Pakke med 42 tabletter (tre 14-dages behandlingskure)

Lagringsbetingelser

• Lagres ved 20°C til 25°C (68°F til 77°F). 5

• Beskyt mod fugt. 5

1a Data på fil. Procter & Gamble.

1b Sammenligning af Prilosec OTC™ (omeprazol magnesium 20,6 mg) med placebo i 14 dage ved behandling af hyppig halsbrand. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2005;30:105-112.

2 Oliveria SA, Christos PJ, Talley NJ, et al. Heartburn risk factors, knowledge, and prevention strategies: a population-based survey of individuals with heartburn. Arch Intern Med. 1999;159;159:1592-1598.

3 Profil af forbrugere med behov. Når syden stiger op igen, er det nok bare gas: et letfærdigt blik på tunge maver. Progressive Grocer 1995;98-99.

sup>4 Data on file. AstraZeneca LP.

5 Prilosec OTC . Cincinnati, Ohio: Procter & Gamble; 2015.

6 Massoomi F, Savage J, Destache CJ. Omeprazol: en omfattende gennemgang. Pharmacotherapy 1993;13;13:46-59.

7 Prilosec . Wilmington, Del: AstraZeneca LP; 2015.

8 Lindberg P, Brändström A, Wallmark B, et al. Omeprazol: den første protonpumpehæmmer. Med Res Rev. 1990;10:1-54.

9 Lind T, Cederberg C, Axelson M, et al. Langtidssyrehæmmende effekt af forskellige daglige doser omeprazol 24 timer efter dosering. Scand J Gastroenterol. 1986;21(suppl 118):137-138.

10 Losec . Auckland, New Zealand: AstraZeneca Limited; 2015.

11The role of proton pump inhibitors on early mycophenolic acid exposure in kidney transplantation: evidence from the CLEAR study. Kiberd BA, Wrobel M, Danavino R, et al. Ther Drug Monit. 2011 Feb; 33(1):120-3; Protonpumpehæmmere reducerer mycophenolat eksponering hos hjertetransplanterede recipienter – en prospektiv case-kontrolleret undersøgelse. Kofler S, Shvets N, Bigdeli AK, et al. Amer J. Transplant. 2009 Jul; 9(7):1650-6. Epub 2009 June 10.