Humant choriongonadotropin
Det mest undersøgte trophoblasthormonprodukt er hCG. Under graviditeten er dette glykoprotein af afgørende betydning, da det redder corpus luteum fra involution, og dette opretholder progesteronsekretionen fra de ovarielle granulosaceller. Dets anvendelighed som en diagnostisk markør for graviditet skyldes, at det kan være et af de tidligst udskiltes produkter fra konceptet. Under graviditeten er den placentale produktion af hCG på sit højdepunkt mellem den ottende og tiende svangerskabsuge og har tendens til at plateauere på et lavere niveau i resten af graviditeten.
Den eneste definitivt kendte funktion for hCG er støtte af corpus luteum (CL), idet den tager over for LH omkring den ottende dag efter ægløsning, 1 dag efter implantation, hvor b-hCG først kan påvises i moderens blod. På 8-cellestadiet er hCG blevet påvist i embryoet ved hjælp af molekylærbiologiske teknikker.
Implantationen sker 5-6 dage efter ægløsning, og hCG skal forekomme senest 10 dage efter ægløsning (4 dage efter ægløsning) for at redde corpus luteum. Blastocysten skal derfor implantere inden for et snævert tidsvindue. CL’s hCG-stimulering har en daglig sekretion på 25 mg P og 0,5 mg E2. hCG-genudtryk er til stede i både cytotrophoblast og syncytiotrophoblast, men det syntetiseres hovedsageligt i syncytiotrophoblast. Den maternelle cirkulerende hCG-koncentration er ca. 100 IE/L på tidspunktet for den forventede, men udeblevne menstruation. Et maksimalt niveau på ca. 100 000 IE/L i den maternelle cirkulation nås ved 8-10 svangerskabsuge. Der er to kliniske forhold, hvor hCG-titre i blodet er særligt nyttige: Trophoblastisk sygdom og ektopiske graviditeter. Trophoblastisk sygdom er kendetegnet ved meget høje b-hCG-niveauer (3-100 gange højere end ved normal graviditet). Ektopisk produktion af a- og b-hCG fra ikke-trofoblastiske tumorer er sjælden, men forekommer.
Det humane placental lactogen (hPL) udskilles primært i den maternelle cirkulation, de fleste af dets funktioner forekommer på virkningssteder i maternel væv. Human placental lactogen menes at være ansvarlig for den markante stigning i koncentrationerne af insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-1) i moderens plasma, efterhånden som graviditeten nærmer sig terminen. Human placental lactogen udøver metaboliske virkninger under graviditeten via IGF-I. Det er forbundet med insulinresistens, øger insulinsekretionen, hvilket stimulerer lipolyse, øger cirkulerende frie fedtsyrer og hæmmer glukoneogenese; det modvirker således insulinvirkningen, inducerer glukoseintolerance samt lipolyse og proteolyse i det maternelle system. Derfor understreges i klinisk praksis den rolle, som universel screening for unormalt blodsukker i begyndelsen af tredje trimester spiller.
I fosteret reguleres calciumkoncentrationerne af calciumbevægelsen gennem placenta fra det maternelle rum. For at opretholde fosterets knoglevækst undergår det maternelle kompartment justeringer, der giver en nettooverførsel af tilstrækkeligt calcium til fosteret. Ændringer i det maternelle rum, der muliggør calciumakkumulering, omfatter stigninger i moderens kostindtag, stigninger i moderens D3-niveauer og stigninger i parathyreoideahormonniveauerne.
Progesterontilskud under graviditet: En immunologisk terapi
Der er flere undersøgelser for at forstå vedligeholdelsen af graviditet ved hjælp af progesteron. Progesteron har vist sig at øge de cytokiner, der produceres af Th2-celler, som dominerer over dem, der produceres af Th1-celler, hvilket resulterer i opretholdelse af graviditet. Th2-celler er dominerende i decidua i den tidlige graviditet hos mennesker. De Th2-afledte cytokiner, IL-4 og IL-6, inducerer frigivelse af hCG fra trophoblaster, og hCG stimulerer progesteronproduktionen fra corpus luteum i graviditeten. Progesteron har vist sig at stimulere sekretionen af Th2-cytokiner og reducere sekretionen af Th1-cytokiner. Således er opretholdelse af graviditet blevet tilskrevet Th2-type cytokiner. Denne rolle i kontrollen af det immun- og endokrine system, som fremmer trophoblasternes funktion på implantationsstedet, synes interessant.4 Anvendelse af progestogen ved truende abort er kontroversiel.5
Progesteron ved tilbagevendende abort
Progestogen har været anvendt i flere år, allerede før der var viden om progesterons immunmodulerende egenskaber. Siden da er der blevet gennemført undersøgelser af forskellig kvalitet for at bevise fordelene ved progestogentilskud hos de berørte kvinder. En undersøgelse af 146 kvinder, der præsenterede sig med mild eller moderat vaginal blødning i første trimester af graviditeten, blev randomiseret til at modtage oral dydrogesteron (10 mg b.i.d.) (n=86) eller ingen behandling (n=60). Dydrogesteron blev fortsat indtil 1 uge efter, at blødningen var ophørt. Forekomsten af abort var signifikant lavere i dydrogesterongruppen end i den ubehandlede gruppe (17,5 % vs. 25 %; P<0,05).6 De fleste af de citerede kliniske forsøg viste en tendens til forbedrede graviditeter og øgede levendefødselsrater i gestagenbehandlingsgruppen, men desværre havde mange undersøgelser et dårligt design og metodiske svagheder.7 Flere undersøgelser har vist, at understøttende behandling i den tidlige graviditet er forbundet med en betydelig gavnlig effekt på graviditetsresultatet. Kvinder med ellers uforklarligt tilbagevendende svangerskabstab bør rådgives om muligheden for en vellykket graviditet uden nogen behandling bortset fra understøttende behandling som f.eks. folinsyre eller vitamintilskud.7,8 Indgivelsesvejen for gestagener findes i forskellige formuleringer, men det anbefales generelt udelukkende at anvende gestagener uden nogen (anti-) androgen eller (anti-) østrogene virkning. Progestogentilskud fås som vaginale suppositorier (0,4 g/dag, fortrinsvis om aftenen, da naturligt progesteron kan give træthed), intramuskulær injektion (250 mg hydroxyprogesteron ugentligt) eller oral indtagelse (f.eks. 10 mg dydrogesteron, stereoisomer af naturligt progesteron.9
Progesterontilskud efter assisteret reproduktionsteknologi
Anvendelsen af progesterontilskud i ART-cyklusser er blevet mere klarlagt.10 Varigheden af progesterontilskud efter reproduktionsteknologi (ART) er blevet undersøgt i en retrospektiv kohorteundersøgelse. Den ene gruppe fik progesterontilskud gennem graviditetens første trimester (første trimesterprotokol) indtil 12 uger, og den anden gruppe fik progesteronet afbrudt efter en positiv beta hCG-test 2 uger efter udtagning (lutealprotokol). Der indtraf samme antal kliniske graviditeter efter 7 uger (81,8 % lutealprotokol vs. 85,8 % første trimesterprotokol) og samme antal levendefødsler (76,8 % lutealprotokol vs. 75,0 % første trimesterprotokol). Der var en tendens til en højere rate af graviditetstab efter 7 uger i første trimesterprotokolgruppen forekom (15,5 % vs. 4,4 %), hvilket indikerer, at progesterontilskud i første trimester kan støtte tidlig graviditet gennem 7 uger ved at forsinke abort, men ikke forbedrer antallet af levendefødsler. Der findes randomiserede forsøg, der støtter rutinemæssig brug af luteal støtte i ART-cyklusser, der anvender GnRH-agonister eller -antagonister. Der blev inkluderet 59 undersøgelser i en gennemgang for at evaluere lutealfasestøtte med hCG sammenlignet med placebo eller ingen behandling med hensyn til øget løbende graviditetsrate. Lutealfasestøtte med hCG eller progesteron efter assisteret reproduktion resulterer i en øget graviditetsrate. HCG giver ikke bedre resultater end progesteron og er forbundet med en større risiko for OHSS, når det anvendes sammen med GnRHa. Den optimale vej til progesteronadministration er endnu ikke fastlagt.11 En gennemgang viste en signifikant effekt til fordel for progesteron til støtte af lutealfasen, idet syntetisk progesteron foretrækkes frem for mikroniseret progesteron.12
Forebyggelse af tilbagevendende præterm fødsel ved hjælp af 17 alfa-hydroxyprogesteroncaproat
Præterm fødsel bør foregribes og forebygges for at mindske perinatal morbiditet og mortalitet. De kvinder, der tidligere har haft en spontan for tidlig fødsel, har en stærkt forøget risiko for for tidlig fødsel i efterfølgende graviditeter. Resultaterne af flere små forsøg har antydet, at 17 alpha-hydroxyprogesteroncaproat (17P) kan mindske risikoen for for tidlig fødsel. Der blev foretaget et dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med gravide kvinder med en dokumenteret historie med spontan for tidlig fødsel.13 I alt 19 kliniske centre blev udtaget til undersøgelsen, og gravide kvinder i 16 til 20 svangerskabsuge blev inkluderet og blev tilfældigt tildelt af et centralt datacenter i et 2:1-forhold til enten at modtage ugentlige injektioner af 250 mg 17P eller ugentlige injektioner af en inert olieplacebo; injektionerne blev fortsat indtil fødslen eller til 36 svangerskabsuge. Behandling med 17P reducerede signifikant risikoen for fødsel i mindre end 37 svangerskabsuge, som var 36,3 procent i progesterongruppen mod 54,9 procent i placebogruppen; den relative risiko, fødsel i mindre end 35 svangerskabsuge var 20,6 procent mod 30,7 procent; og fødsel i mindre end 32 svangerskabsuge var 11,4 procent mod 19,6 procent. Forekomsten af nekrotiserende enterocolitis, intraventrikulær blødning hos spædbørn hos kvinder, der blev behandlet med 17P, havde signifikant lavere forekomst af og behov for supplerende ilt. Undersøgelsen konkluderede derfor, at ugentlige injektioner af 17P resulterede i en betydelig reduktion af antallet af tilbagevendende for tidlige fødsler blandt kvinder med særlig høj risiko for for tidlig fødsel og reducerede sandsynligheden for flere komplikationer hos deres spædbørn. Et dobbeltblindet randomiseret placebokontrolleret forsøg rapporterede om lavere præterm fødselsrate ved brug af enten intramuskulært 17 alpha-hydroxyprogesteroncaproat (17P) eller intravaginale mikroniserede progesteronsuppositorier hos kvinder med risiko for præterm fødsel.14 Halveringstiden for 17P blev anslået til at være ca. 7,8 dage. Administrationsvejen spiller en vigtig rolle for lægemidlets sikkerheds- og effektprofil. Oralt progesteron er ikke blevet anvendt til forebyggelse af for tidlig fødsel på grund af dets hepatiske first-pass-metabolisme, og der mangler data om effektivitet, høj bivirkningsprofil og på grund af ekstrem variabilitet i plasmakoncentrationer. Vaginal administration af progesteron undgår first-pass hepatisk metabolisme og er forbundet med hurtig absorption, høj biotilgængelighed og lokale endometriale effekter.15 Vaginal rute giver ingen lokale smerter og få bivirkninger, det er forbundet med variable blodkoncentrationer.16 At undersøge effektiviteten af progesteron til vedligeholdelsestokolytisk terapi efter truende præterm fødsel blev foretaget i et randomiseret kontrolleret forsøg.17 Undersøgelsen var på 70 kvinder, der præsenterede sig med symptomer på truende præterm fødsel, som efter stop af uterusaktivitet derefter blev randomiseret til progesteronbehandling eller ingen behandling, og formålet med denne undersøgelse var at afgøre, om tilskud af vaginalt progesteron efter hæmning af præterm fødsel er forbundet med en øget latensperiode og en mindsket recidiv af præterm fødsel. Behandlingsgruppen fik progesteron-suppositorium (400 mg) dagligt indtil fødslen, og kontrolgruppen fik ingen behandling. Undersøgelsen konkluderede, at brugen af vaginalt progesteron-suppositorium efter vellykket parenteral tokolyse var forbundet med en længere latenstid før fødslen, men at det ikke lykkedes at reducere forekomsten af genindlæggelse på grund af for tidlig fødsel. Dydrogesterontilskud hos kvinder med truende havde præterm fødsel virkningen på cytokinprofilen, hormonprofilen og progesteroninduceret blokadefaktor.18
En undersøgelse af 83 kvinder med symptomer på truende præterm fødsel blev enten randomiseret til undersøgelsesgrupper, der modtog tokolysebehandling kombineret med intravaginal mikroniseret naturligt progesteron (200 mg dagligt) eller til en kontrolgruppe, der kun modtog tokolyse. Behandling med mikroniseret naturligt progesteron resulterede i en forlænget latensperiode på 32,1 ± 17,8 dage mod 21,2 ± 16,3 dage i kontrolgruppen og en tungere fødselsvægt på 2 982,8 ± 697,8 g mod 2 585,3 ± 746,6 g.19
Estradioltilskud under lutealfasen i in vitro-befrugtningscyklusser
En prospektiv randomiseret undersøgelse blev udført for at finde den optimale dosering af østradiol (E2) til støtte af lutealfasen gennem tilføjelse af forskellige doser E2 til progesteron (P) til støtte af lutealfasen hos patienter, der gennemgik lange GnRH-agonistbehandlinger ved in vitro-befrugtning (IVF)-behandlinger.20 To hundrede og femogfirsindstyve kvinder, der gennemgik IVF-behandling med en lang GnRH-agonistprotokol, blev prospektivt randomiseret i tre grupper. Gruppe 1 (n=95) modtog P og 2 mg E2, gruppe 2 (n=95) modtog P og 4 mg E2 og gruppe 3 (n=95) modtog P og 6 mg E2 som lutealfasestøtte. Det primære resultat var den kliniske graviditetsrate (PR). De sekundære variabler af interesse var implantationsraten (IR), abortraten og multiple PR. Den kliniske PR var henholdsvis 31,6 %, 40 % og 32 % i gruppe 1, 2 og 3, og forskellene mellem grupperne var ikke statistisk signifikante. Abortfrekvensen var imidlertid signifikant lavere i gruppe 2 (2,6 %) end i gruppe 1 (20 %), men var ikke signifikant lavere end i gruppe 3 (9,6 %). Undersøgelsen konkluderede, at i lutealfasen skaber tilføjelse af 2, 4 eller 6 mg oral E2 til P ingen statistisk forskel med hensyn til graviditetsrater. Der blev dog fundet en signifikant højere abortrate, når 2 mg E2 blev anvendt. Derfor kan man i lutealfasen støtte 4 mg oral østradiol i tillæg til progesteron overvejes for at reducere abortraten. Der er stadig behov for mere forskning om identifikation af risikogruppen, den optimale gestationsalder ved indledning, indgiftsmåde, dosis af progesteron og langtidssikkerhed.
Thyroidforstyrrelser
Dette har stor betydning for fertiliteten. Kønshormonbindende globulin (SHBG) er ændret ved hyperthyroidisme og hypothyroidisme. Det ændrer også prolaktin-, gonadotropin-frigivende hormon- og kønssteroidserumniveauerne. Det kan også have en direkte virkning på oocytter, da det er kendt, at der findes specifikke bindingssteder for thyroxin på oocytter fra mus og mennesker. Der er også en sammenhæng mellem skjoldbruskkirteldysfunktion hos kvinder og morbiditet og resultater i graviditeten. Hos mænd forårsager hyperthyreose en reduktion af sædmotiliteten hos sædceller. Antallet af morfologisk unormale sædceller øges ved hypothyroidisme. Det har vist sig, at begge abnormiteter forbedres eller normaliseres, når euthyroidisme genoprettes. Hos kvinder er de ændringer i fertiliteten, der skyldes skjoldbruskkirtelforstyrrelser, mere komplekse. Hyper- og hypothyroidisme er de vigtigste skjoldbruskkirtelsygdomme, der har en negativ indvirkning på den kvindelige reproduktion og forårsager menstruationsforstyrrelser – hovedsagelig hypomenoré og polymenoré ved hyperthyroidisme og oligomenoré ved hypothyroidisme. Alle faktorer kan være forbundet med ændringerne i den metaboliske vej. Tilstrækkelige niveauer af cirkulerende skjoldbruskkirtelhormoner er af primær betydning for normal reproduktiv funktion.21
Kontrolleret ovariehyperstimulering fører til stigninger i østradiol, som igen kan have en negativ virkning på skjoldbruskkirtelhormoner og TSH. Ovariehyperstimulering kan blive alvorlig, når der er autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, afhængigt af allerede eksisterende skjoldbruskkirtelafvigelser. Autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom er til stede hos 5-20 % af uselekterede gravide kvinder. Isoleret hypothyroxinæmi er blevet beskrevet i ca. 2 % af graviditeterne uden serum-TSH-forhøjelse og i fravær af autoantikroppene fra skjoldbruskkirtlen. Der er en sammenhæng med øget hyppighed af spontan abort, for tidlig fødsel og/eller lav fødselsvægt, føtal nød under fødslen og måske svangerskabsbetinget hypertension og placentaabruption ved åbenlys hypothyroidisme. Alle antithyreoidea-midler krydser placenta og kan potentielt påvirke den føtale skjoldbruskkirtelfunktion.22
Thyroidforstyrrelser er almindelige hos kvinder under graviditeten. Hvis de ikke behandles, er både hypothyroidisme og hyperthyroidisme forbundet med negative virkninger på graviditet og fosterudfald. Det er vigtigt at identificere disse lidelser korrekt og behandle dem på passende vis for at forebygge graviditetsrelaterede komplikationer. Indikation for behandling er levothyroxin ved hypothyreose, og thioamider er den foretrukne behandling ved hyperthyreose; thyroidektomi kan være indiceret i udvalgte tilfælde.23,24 Cochrane review af tre RCT’er med 314 kvinder viste i et forsøg med 115 kvinder, at levothyroxinbehandling til behandling af gravide euthyroide kvinder med thyroideaperoxidaseantistoffer ikke viste sig at reducere præeklampsi, men reducerede præterm fødsel signifikant med 72 %. Et forsøg med 30 hypothyroide kvinder sammenlignede levothyroxindoserne, men rapporterede kun biokemiske resultater. I et forsøg med 169 kvinder blev sporstoffet selenomethionin (selen) sammenlignet med placebo, og der blev ikke set nogen signifikante forskelle med hensyn til hverken præeklampsi eller for tidlig fødsel. Ingen af de tre forsøg rapporterede om forsinkelser i den neurologiske udvikling hos børn.25