– Til behandling af postmenopausale symptomer bør HRT kun iværksættes ved symptomer, der påvirker livskvaliteten negativt. I alle tilfælde bør der foretages en omhyggelig vurdering af risici og fordele mindst en gang om året, og HRT bør kun fortsættes, så længe fordelene opvejer risikoen.
– Evidensen vedrørende risici forbundet med HRT ved behandling af for tidlig menopause er begrænset. På grund af den lave absolutte risiko hos yngre kvinder kan balancen mellem fordele og risici for disse kvinder imidlertid være mere gunstig end hos ældre kvinder.
Medicinsk undersøgelse/opfølgning
Hvor man påbegynder eller genindfører HRT, bør der tages en fuldstændig personlig og familiemæssig sygehistorie. Fysisk undersøgelse (herunder bækken- og brystundersøgelse) bør være styret af denne og af kontraindikationerne og advarslerne for brugen. Under behandlingen anbefales periodiske kontrolundersøgelser med en hyppighed og karakter, der er tilpasset den enkelte kvinde. Kvinder bør rådgives om, hvilke ændringer i deres bryster der bør indberettes til deres læge eller sygeplejerske (se “Brystkræft” nedenfor). Undersøgelser, herunder mammografi, bør udføres i overensstemmelse med den aktuelt accepterede screeningspraksis, modificeret til den enkelte kvindes kliniske behov.
I tilfælde af vaginale infektioner skal disse behandles, før behandling med Ovestin Cream påbegyndes.
Tilstande, der kræver overvågning
– Hvis en af følgende tilstande er til stede, tidligere er opstået og/eller er blevet forværret under graviditet eller tidligere hormonbehandling, skal patienten overvåges nøje. Der skal tages hensyn til, at disse tilstande kan gentage sig eller forværres under behandling med Ovestin Cream, især:
– Leiomyom (uterusfibromer) eller endometriose
– En historie af eller risikofaktorer for tromboemboliske lidelser (se nedenfor)
– Risikofaktorer for østrogenafhængige tumorer, f.eks.f.eks. arvelighed af 1. grad for brystkræft
– Hypertension
– Leverlidelser (f.eks. leveradenom)
– Diabetes mellitus med eller uden vaskulær involvering
– Cholelithiasis
– Migræne eller (svær) hovedpine
– Systemisk lupus erythematosus.
– En historie med endometriehyperplasi (se nedenfor)
– Epilepsi
– Astma
– Otosklerose
– Årsager til øjeblikkelig ophør af behandlingen:
Behandlingen bør afbrydes, hvis der opdages en kontraindikation og i følgende situationer:
– Gulsot eller forværring af leverfunktionen
– Betydelig stigning i blodtrykket
– Ny indsættende hovedpine af migrænetype
– Graviditet
Endometriehyperplasi
– Hos kvinder med intakt livmoder er risikoen for endometriehyperplasi og -karcinom øget, når systemiske østrogener administreres alene i længere perioder.
– For Ovestin vaginalcreme og pessar forbliver den systemiske eksponering af estriol tæt på det normale postmenopausale område, når det anvendes i en to gange ugentlig administration, anbefales det ikke at tilføje et progestagen.
– Endometrial sikkerhed ved langvarig (mere end et år) eller gentagen brug af lokale vaginalt administrerede østrogener er usikker. Derfor bør behandlingen, hvis den gentages, revideres mindst en gang om året.
– Uhæmmet østrogenstimulering kan føre til præmalign transformation i de resterende foci af endometriose. Derfor tilrådes forsigtighed ved anvendelse af dette produkt hos kvinder, der har gennemgået hysterektomi på grund af endometriose, især hvis de vides at have resterende endometriose.
– Hvis blødning eller pletblødning forekommer på noget tidspunkt under behandlingen, skal årsagen undersøges, hvilket kan omfatte endometriebiopsi for at udelukke endometrial malignitet.
– For at forhindre endometrial stimulering bør den daglige dosis ikke overstige 1 anvendelse (0,5 mg estriol), og denne maksimale dosis bør heller ikke anvendes i længere tid end flere uger (højst 4 uger). En epidemiologisk undersøgelse har vist, at langtidsbehandling med lave doser af oral estriol, men ikke vaginal estriol, kan øge risikoen for endometriecancer. Denne risiko steg med behandlingens varighed og forsvandt inden for et år efter, at behandlingen blev afsluttet. Den øgede risiko vedrørte hovedsagelig mindre invasive og højt differentierede tumorer.
De følgende risici er blevet forbundet med systemisk HRT og gælder i mindre grad for Ovestin vaginalcreme og pessar, hvis systemiske eksponering for estriol forbliver inden for det normale postmenopausale interval, når det anvendes i en to gange ugentlig administration. De bør dog overvejes i tilfælde af langvarig eller gentagen brug af dette produkt.
Brystkræft
Epidemiologisk dokumentation fra en stor metaanalyse tyder ikke på nogen stigning i risikoen for brystkræft hos kvinder uden anamnese for brystkræft, der tager lav dosis vaginalt påførte østrogener. Det er ukendt, om vaginale østrogener i lav dosis stimulerer tilbagefald af brystkræft.
HRT, især østrogen-progestagen kombineret behandling, øger tætheden af mammografiske billeder, hvilket kan have en negativ indvirkning på den radiologiske påvisning af brystkræft. Kliniske undersøgelser rapporterede, at sandsynligheden for at udvikle øget mammografisk tæthed var lavere hos personer, der blev behandlet med østriol, end hos personer, der blev behandlet med andre østrogener.
Det er ukendt, om Ovestin indebærer den samme risiko. I en række befolkningsbaserede case-control-undersøgelser blev det konstateret, at estriol ikke var forbundet med en øget risiko for brystkræft i modsætning til andre østrogener. De kliniske konsekvenser af disse resultater er dog endnu ukendte. Det er derfor vigtigt, at risikoen for at blive diagnosticeret med brystkræft diskuteres med patienten og afvejes mod de kendte fordele ved HRT.
Ovariecancer
Ovariecancer er meget sjældnere end brystkræft.
Epidemiologisk dokumentation fra en stor metaanalyse tyder på en let øget risiko hos kvinder, der tager systemisk HRT med udelukkende østrogener, som bliver tydelig inden for 5 år efter brug og aftager med tiden efter ophør.
Venøs tromboemboli
– Systemisk HRT er forbundet med en højere relativ risiko for at udvikle venøs tromboemboli (VTE), dvs. dyb venetrombose eller lungeemboli. Forekomsten af en sådan hændelse er mere sandsynlig i det første år med HRT end senere.
– Patienter med kendte trombofile tilstande har en øget risiko for VTE, og HRT kan øge denne risiko yderligere. HRT er derfor kontraindiceret hos disse patienter (se afsnit 4.3).
– Generelt anerkendte risikofaktorer for VTE omfatter en personlig historie eller familiehistorie, svær fedme (BMI > 30 kg/m2) og systemisk lupus erythematosus (SLE). Der er ikke enighed om åreknudernes mulige rolle i forbindelse med VTE.
– Som hos alle postoperative patienter skal profylaktiske foranstaltninger overvejes for at forebygge VTE efter operation. Hvis længerevarende immobilisering skal følge efter elektiv kirurgi, anbefales det at stoppe HRT midlertidigt 4 til 6 uger tidligere. Behandlingen bør ikke genoptages, før kvinden er fuldstændig mobiliseret.
– Hos kvinder uden personlig historie af VTE, men med en første grads slægtning med en historie af trombose i en ung alder, kan screening tilbydes efter omhyggelig rådgivning om dets begrænsninger (kun en del af de trombofiliske defekter identificeres ved screening). Hvis der identificeres en trombofil defekt, som segregeres med trombose hos familiemedlemmer, eller hvis defekten er “alvorlig” (f.eks. antithrombin-, protein S- eller protein C-mangel eller en kombination af defekter), er HRT kontraindiceret.
– Kvinder, der allerede er i kronisk antikoagulerende behandling, skal nøje overveje fordel/risiko ved brug af HRT.
– Hvis der udvikles VTE efter påbegyndt behandling, bør medicinen afbrydes. Patienterne skal have besked om at kontakte deres læge straks, når de er opmærksomme på et potentielt tromboembolisk symptom (f.eks. smertefuld hævelse af et ben, pludselig smerte i brystet, dyspnø).
Koronararteriesygdom (CAD)
Oestrogen-only
Randomiserede kontrollerede data fandt ingen øget risiko for CAD hos hysterektomerede kvinder, der anvender systemisk østrogen-only-behandling.
Iskæmisk slagtilfælde
Systemisk østrogen-only-behandling er forbundet med en op til 1,5-dobbelt stigning i risikoen for iskæmisk slagtilfælde. Den relative risiko ændrer sig ikke med alder eller tid siden menopause. Da den basale risiko for slagtilfælde imidlertid er stærkt aldersafhængig, vil den samlede risiko for slagtilfælde hos kvinder, der bruger HRT, stige med alderen (se afsnit 4.8)
Andre tilstande
– Østrogener kan forårsage væskeretention, og derfor skal patienter med hjerte- eller nyrefunktionsforstyrrelser observeres omhyggeligt. Patienter med terminal nyreinsufficiens bør observeres nøje, da det forventes, at niveauet af cirkulerende aktive ingredienser i Ovestin Cream er øget.
– Kvinder med forud eksisterende hypertriglyceridæmi bør følges nøje under østrogenerstatning eller hormonsubstitutionsbehandling, da sjældne tilfælde af store stigninger af plasmatriglycerider, der fører til pancreatitis, er blevet rapporteret med østrogenbehandling i denne tilstand.
– Østrogener øger thyroidbindende globulin (TBG), hvilket fører til øget cirkulerende samlet thyroidhormon, målt ved proteinbundet jod (PBI), T4-niveauer (ved kolonne eller ved radio-immunoassay) eller T3-niveauer (ved radio-immunoassay). T3-harpiksoptagelsen er nedsat, hvilket afspejler den forhøjede TBG. Koncentrationerne af frit T4 og frit T3 er uændrede. Andre bindingsproteiner kan være forhøjede i serum, dvs. kortikoidbindende globulin (CBG) og kønshormonbindende globulin (SHBG), hvilket fører til øget cirkulation af henholdsvis kortikosteroider og kønsteroider. Koncentrationerne af frie eller biologisk aktive hormoner er uændrede. Andre plasmaproteiner kan være forøgede (angiotensinogen/reninsubstrat, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).
– HRT-brug forbedrer ikke den kognitive funktion. Der er visse tegn på øget risiko for sandsynlig demens hos kvinder, der begynder at bruge kontinuerlig kombineret eller østrogen-only HRT efter 65-årsalderen.
– Ovestin creme indeholder cetylalkohol og stearylalkohol. Dette kan forårsage lokale hudreaktioner (f.eks. kontaktdermatitis).
Komitant brug af Hepatitis C-medicin
– Under kliniske forsøg med kombinationslægemidlerne ombitasvir hydrat/paritaprevir hydrat/ritonavir med eller uden dasabuvir var ALT-forhøjelser til mere end 5 gange den øvre grænse for normal (ULN) signifikant hyppigere hos kvindelige forsøgspersoner, der brugte ethinylestradiol-holdige lægemidler. Kvinder, der anvendte andre østrogener end ethinylestradiol, såsom østradiol, østriol og konjugerede østrogener, havde en hyppighed af ALT-forhøjelse svarende til dem, der ikke modtog østrogener; på grund af det begrænsede antal forsøgspersoner, der tog disse andre østrogener, er forsigtighed dog påkrævet ved samtidig administration med kombinationslægemiddelregimet ombitasvirhydrat/paritaprevirhydrat/ritonavir med eller uden dasabuvir. (Se afsnit 4.5.)