Attai opbevarer en fryser med E. coli, Enterococcus og Pseudomonas – tre af de seks patogener, der tilsammen forårsager de fleste hospitalserhvervede infektioner. For at se, om Strathdee og jeg havde fundet noget nyttigt, ville hun sætte de ukendte fager i vores slamprøver op mod disse sværvægtere i bakterieverdenen. Iført en laboratoriekittel, beskyttelsesbriller og handsker satte hun en skål med næringsrig gelé på en drejeskive og hvirvlede den derefter i en proces, der mindede om at belægge en stegepande med olie, for at fordele et lag af patogene E. coli. Andetsteds blev vores prøver suget gennem et filter med porer, der var små nok til at fjerne alle bakterier, så kun fagerne blev tilbage. Den tidligere grumsede væske kom ud som krystalklar – den så god nok ud til at drikke. “Jeg kan ikke lade dig gøre det,” sagde Attai med et nervøst grin. Hun lod mig dog trække fageprøverne op i en sprøjte og sprøjte en række identiske dråber på bakteriefilmen.
Hvis ingen af de fager, vi havde fundet, var i stand til at angribe netop disse bakterier, ville de sygdomsfremkaldende mikrober fortsætte med at vokse uforstyrret. Men hvis væsken indeholdt en enkelt fage, der passede til denne særlige vært, ville denne fage binde sig til bakteriecellemembranen og indsætte sit genom i det væskefyldte indre. Når først fagen er inde i en E. coli-celle, tager den over og efterligner og udnytter bakteriens egne signalveje for at tvinge cellens proteinproducerende maskineri til at begynde at udskrive kopi efter kopi af fagenes genom i stedet. Til sidst ville E. coli-cellen blive så fyldt med fage-kopier, at den ville sprænges og frigive en horde af fager, der var klar til at invadere den næste bakteriecelle. Vi ville vide i løbet af en dag eller to, om vores fage havde haft succes, ved at se en cirkel af døde mikrober, der punkterer det tykke lag af E. coli.
Tværs over for U.C. San Diego campus fra IPATH ligger kontoret hos Saima Aslam, en transplantationsspecialist, der sandsynligvis er blevet den førende fage-terapilæge i USA, idet hun har behandlet ti patienter, og flere er under behandling, og har rådgivet om en række andre tilfælde rundt om i landet. Hun kom til fager på en omvej: Transplantationer kræver immunosuppression, hvilket gør hendes patienter sårbare over for hospitalsinfektioner, som i stigende grad er antibiotikaresistente.
I venteværelset den dag, jeg besøgte hende, sad en mand i begyndelsen af firserne ved navn Napoleon Del Fierro, en pensioneret elektriker, oprindeligt fra Filippinerne, som havde tjent i den amerikanske flåde. Han var der sammen med sin kone, Violeta, en tidligere sygeplejerske, og deres søn, Dino, der er børnetandlæge. Mens han hvilede hovedet i hånden for at sove og af og til blinkede langsomt med øjnene, fortalte hans familie og Aslam mig om hans sag. For et par år siden, efter at han havde lidt af hjerteinsufficiens i næsten et årti, fik han en pumpe implanteret lige under brystbenet for at overtage arbejdet med at cirkulere blodet rundt i hans krop. Næsten øjeblikkeligt var området blevet inficeret med Pseudomonas. “Pumpen er så inficeret, at den eroderer knoglen, så han har et par huller, hvor der konstant kommer pus ud”, sagde Aslam. “Infektionen er et slimlag på apparatet – vi kalder det biofilm – og hans immunsystem og antibiotika kan ikke komme til det.” Pumpen kunne ikke udskiftes – del Fierro ville ikke overleve den operation, der var nødvendig for at fjerne noget, der var så dybt indlejret – og derfor ulmede infektionen bare, idet bakterierne smuldrede ud i hans blodkredsløb og lejlighedsvis sendte ham i septisk chok.
Violeta havde læst om Tom Pattersons sag i People Magazine; Napoleons datter Divina skrev en af de hundredevis af bønfaldende e-mails, som Strathdee rutinemæssigt modtager og videresender til Aslam. Da jeg mødte Del Fierro, var det fire måneder siden, at han havde gennemgået sin første omgang fage-terapi: en kirurg havde åbnet ham, fjernet pus og dødt væv og påført fager direkte på anlægget; derefter fik han yderligere doser af fager i kombination med antibiotika intravenøst i seks uger. “Han så godt ud – alting var godt,” sagde Aslam. “Jeg troede virkelig, at vi havde udryddet hans infektion.” Men så snart hun stoppede hans antibiotikadosis, kom infektionen tilbage. Aslam indrømmede, at hun var “meget, meget skuffet”. Alligevel fortalte hun familien, at hun netop havde hørt, at forskerne havde fundet et par fager, der var meget aktive mod hans Pseudomonas, og hun var ved at forberede papirarbejdet for at få F.D.A.’s godkendelse til endnu en runde.
Senere, efter at familien var rejst, fortalte Aslam mig, at hun forsøgte at holde deres og sine egne forventninger nede. “Du ved, han er treogfirs, han har en anordning i hjertet, han har denne meget medicinresistente infektion, han har allerede fejlet et behandlingsforløb”, sagde hun. “Men jeg håber, at det vil helbrede ham. Jeg ønsker at helbrede ham.”
Den begejstring, der skabes af succeshistorier som Pattersons, er i sig selv smittende. Men Aslam forklarede, at fagterapi stadig er langt fra at blive en standardbehandling. Fordi fagecocktails er klassificeret som eksperimentelle lægemidler, kræver hver patient en dispensation fra F.D.A. og godkendelse fra bedømmelsesudvalget på den pågældende medicinske institution, og sygesikringen dækker ikke nogen af omkostningerne. På trods af en overflod af inspirerende casestudier har der ikke været gode kliniske forsøg med phage, hvilket er det næste skridt, før det kan blive en del af den medicinske standardbehandling. “Det er utroligt lovende, og vi har haft nogle vidunderlige resultater”, sagde Aslam. “Men hver gang jeg gør dette, føler jeg, at jeg har ti andre spørgsmål – måske skulle jeg gøre det på den ene eller den anden måde?”
Hun var bekymret for, at den dosis, der oprindeligt blev anvendt på Del Fierros hjertepumpe, ikke havde været høj nok, men forskningen til at bestemme den rigtige dosis er endnu ikke blevet udført. Det er også muligt, at biofilm som den, der er på hans apparat, ikke er egnet til fagebehandling. De er anaerobe og består af polysaccharider, og nogle forskere mener, at miljøer med mange sukkerarter og ingen ilt kan få fager til at miste deres dræbende evne og blive mere “tempererede” og sameksistere i harmoni med deres bakterielle værter. På den anden side synes laboratorieundersøgelser at vise, at nogle fager frigiver enzymer, der kan hjælpe dem med at trænge ind i biofilm.
Et af Strathdee og Schooleys mål med IPATH har været at gennemføre det første kliniske forsøg med intravenøs fageterapi med cystisk fibrosepatienter. De håber at kunne fastlægge de grundlæggende terapeutiske principper: den bedste dosis og den bedste måde at indgive den på, hvordan fagerne interagerer med en bakteriel vært i menneskekroppen, hvilke bivirkninger der kan være. Schooleys største udfordring har været at sikre en forsyning af fager. “Vi kunne have startet det for to og et halvt år siden, hvis vi havde haft en fagekilde”, sagde han. Pandemien har forsinket forsøget endnu mere. I mellemtiden tilbyder en håndfuld laboratorier og små nystartede virksomheder frivilligt deres tid og deres fage-biblioteker for at hjælpe Aslam og andre med at behandle syge patienter; at finde en institution eller en virksomhed, der er villig og i stand til at investere i de grundlæggende kliniske forsøg, der er nødvendige for at lære, hvordan fager virker, har været næsten umuligt.
Forest Rohwer, en mikrobiel økolog ved San Diego State University, pegede på et mere grundlæggende problem. I et dynamisk økosystem, hvad enten det er et koralrev eller vores kroppe, er fjender og venner situationsbestemt snarere end statisk. Faktisk er fagevirus ansvarlige for at skabe størstedelen af de patogene bakterier i første omgang takket være deres evne til at flytte gener rundt. En E. coli-bakterie er normalt harmløs, indtil den får virulensgener fra en invaderende tempereret fage. Et koleraudbrud er både udløst af fager og stoppet af dem: En slags fage donerer et virulensgen til kolerbakterier, hvilket får den til at udvide sit udbredelsesområde, hvorefter en anden slags fage kaprer de nyligt sårbare patogene bakterier for at lave kopier af sig selv. Syge eller raske mennesker er blot en bivirkning. Selv om Rohwer er begejstret for fagenes terapeutiske muligheder – hans laboratorium har renset en del af Tom Pattersons fagecocktail – er han bekymret for, at vores ambitioner om at manipulere et helt økosystem i menneskekroppen måske overskrider vores evner, og at de utilsigtede konsekvenser kan blive lige så uvelkomne som de patogene bakterier selv. “De kan slå dig ihjel, uden problemer”, siger han. “Hvis du får den forkerte fage og de rigtige bakterier, er du død.”
Fagterapi er således fortsat en boutique-affære – kun nogle få patienter, der hver især behandles med en personlig fagecocktail, der er hentet fra mugne auberginer, kloakker og svinefarme. Det er også et hit-and-miss: de fager, som Strathdee og jeg indsamlede ved Batiquitos Lagoon, viste sig desværre ikke at være et godt match til Joseph Bunevacz’ infektion.
Midt i januar begyndte Napoleon Del Fierro at få en fageinjektion to gange dagligt gennem en port i hans arm. Der var fire fager i hans dosis, som alle var isoleret fra spildevandsbehandlingsanlæg i nærheden af Walter Reed Army Institute of Research, som forberedte behandlingen. Da jeg besøgte ham i slutningen af måneden, lå han og sov efter en stor morgen: Han havde spist en morgenmad med havregryn og havde formået at komme ud af sengen for første gang i to uger. “Han sad op,” sagde Violeta. “Jeg håber, at det er starten.” Vi sad sammen ved hans seng, mens Violeta fortalte mig, hvordan de mødte hinanden, tilbage i Manila; hans bror havde lånt hendes søsters lærebøger efter skoletid. En sygeplejerske kom ind, og mens hun omlagde hans tæpper for at putte ham mere behageligt, gav hun os den gode nyhed, at Del Fierros seneste prøveresultater netop var kommet tilbage og viste et betydeligt lavere niveau af Pseudomonas.
Den 10. februar besluttede det medicinske team, at Del Fierro var rask nok til at fortsætte behandlingen hjemmefra. Men netop som han var ved at blive udskrevet, begyndte han at kaste mørkebrun væske op, og hans temperatur steg kraftigt. Han havde fået en gastrointestinal blødning, og væske fra hans mave var trængt ind i hans lunger og havde forårsaget aspirationspneumoni. I mellemtiden var Pseudomonas-niveauet i hans blodstrøm igen steget. Selv om han ikke længere kunne tale, var det tydeligt, at han nu havde store smerter. Om eftermiddagen den 22. februar samledes hans familie omkring hans seng, og hans hjertepumpe blev slukket. Han døde få minutter senere.
Da jeg talte med Divina efter begravelsen, fortalte hun mig, at hun stadig troede på løftet om fagterapi. “Den havde bare ikke en chance for at virke,” sagde hun. “Den var oppe imod en så stor forhindring, i et kar, der var så kompromitteret. Jeg er bare evigt taknemmelig for, at de overhovedet gav det en chance.” Aslam var dog modløs. “Det er den anden Pseudomonas biofilm-infektion, som jeg har behandlet, hvor resultatet har været virkelig vanskeligt,” sagde hun. “Vi forsøger at hjælpe alle, men vi har virkelig brug for kliniske forsøg for at finde ud af, hvorfor det i nogle tilfælde bare ikke virker.” Forskere i IPATH-holdet var begyndt at analysere prøver fra Del Fierro for at forsøge at forstå, hvorfor behandlingen mislykkedes, men dette arbejde er nu sat på standby på grund af COVID-19.
Der var bedre nyheder fra Baylor College of Medicine, hvor forskerne havde isoleret fager, der var aktive mod Joseph Bunevacz’ E. coli-infektion. Da det sydlige Californien kom ud af de sene forårsregnskyl til en blændende superblomst, sendte Filomena mig et billede af parret, der omfavnede hinanden på en bjergskråning dækket af valmuer. Det viste sig, at udbruddet af coronavirus var ved at bremse alting, og det var sent på efteråret, før hans behandling blev godkendt af FDA. I denne måned skulle Bunevacz endelig kunne påbegynde sin fagebehandling. “Det er et smukt liv,” sagde han, da jeg mødte ham. “Og jeg vil gerne skubbe det lidt længere.” ♦
En tidligere version af denne historie identificerede forkert den type mikroskop, der først gjorde det muligt at se fager, og den institution, der forberedte Napoleon Del Fierros fage-behandling. Den angav også forkert antallet af phageterapipatienter, der blev behandlet af Saima Aslam.