Monurol

KLINISK Farmamakologi

Absorption

Fosfomycin tromethamin absorberes hurtigt efter oral indgivelse og omdannes til den frie syre, fosfomycin. Den absolutte orale biotilgængelighed under fasteforhold er 37 %. efter en enkelt dosis på 3 gram MONUROL var den gennemsnitlige (± 1 SD) maksimale serumkoncentration (Cmax), der blev opnået, 26,1 (± 9,1) mcg/mL inden for 2 timer. Den orale biotilgængelighed af fosfomycin er reduceret til 30 % under fodringsbetingelser. Efter en enkelt oral dosis på 3 gram MONUROL med et fedtrigt måltid var den gennemsnitlige opnåede Cmax 17,6 (± 4,4) mcg/mL inden for 4 timer.

Cimetidin påvirker ikke farmakokinetikken af fosfomycin, når det administreres sammen med MONUROL.Metoclopramid sænker serumkoncentrationerne og urinudskillelsen af fosfomycin, når det administreres sammen med MONUROL. (Se DRUGINTERAKTIONER.)

Distribution

Det gennemsnitlige tilsyneladende stationære fordelingsvolumen (Vss) er 136,1 (±44,1) L efter oral indgift af MONUROL. Fosfomycin er ikke bundet til plasmaproteiner.

Fosfomycin fordeles til nyrerne, blærevæggen, prostata og sædelblærerne. Efter en 50 mg/kgdosis fosfomycin til patienter, der gennemgår urologisk kirurgi for blærecarcinom, var den gennemsnitlige fosfomycin-koncentration i blæren, taget i en afstand fra det neoplastiske sted, 18,0 mcg pr. gram væv 3 timer efter dosering. Fosfomycin har vist sig at krydse placentabarrieren hos dyr og mennesker.

Udskillelse

Fosfomycin udskilles uændret i både urin og fæces. Efter oral indgift af MONUROL var den gennemsnitlige totale kropsclearance (CLTB) og den gennemsnitlige renale clearance (CLR) afosfomycin henholdsvis 16,9 (± 3,5) L/time og 6,3 (± 1,7) L/time. ca. 38 % af en 3-grams dosis MONUROL genfindes fra urinen, og 18 % genfindes fra fæces. Efter intravenøs administration var den gennemsnitlige CLTB og gennemsnitlige CLR af fosfomycin henholdsvis 6,1 (± 1,0) L/hr og 5,5 (± 1,2) L/hr.

En gennemsnitlig fosfomycinkoncentration i urinen på 706 (± 466) mcg/ml blev opnået inden for 2-4 timer efter en enkelt oral 3 gm dosis af MONUROL under fastende forhold. Den gennemsnitlige urinkoncentration af fosfomycin var 10 mcg/mL i prøver indsamlet 72-84 timer efter en enkelt oral dosis af MONUROL.

Efter en 3 g dosis af MONUROL, der blev indtaget sammen med et måltid med højt fedtindhold, blev der opnået en gennemsnitlig fosfomycinkoncentration i urinen på 537 (± 252) mcg/mL inden for 6-8 timer. Selv om hastigheden af fosfomycinudskillelsen i urinen var reduceret under fodringsbetingelser, var den kumulative mængde fosfomycin, der blev udskilt i urinen, den samme, nemlig 1118 (±201) mg (fodret) vs. 1140 mg (± 238) (fastende). Endvidere blev urinkoncentrationer svarende til eller større end 100 mcg/mL opretholdt i samme varighed, 26 timer, hvilket indikerer, at MONUROL kan indtages uden hensyn til føde.

Efter oral indgivelse af MONUROL er den gennemsnitlige halveringstid for eliminering (t½) 5.7 (± 2,8) timer.

Specielle befolkningsgrupper

Geriatrisk

Baseret på begrænsede data vedrørende 24-timers urinpræparatkoncentrationer er der ikke observeret nogen forskelle i urinudskillelsen af fosfomycin hos ældre personer. Der er ingen dosisjustering nødvendig hos ældre.

Køn

Der er ingen kønsforskelle i farmakokinetikken af fosfomycin.

Renalinsufficiens

I 5 anuriske patienter, der var under hæmodialyse, var t½ af fosfomycin under hæmodialyse 40 timer. Hos patienter med varierende grader af nyreinsufficiens (kreatininclearance varierende fra 54 mL/min til 7 mL/min) steg t½ af fosfomycin fra 11 timer til 50 timer. Procentdelen af fosfomycin, der blev genvundet i urin, faldt fra 32 % til 11 %, hvilket indikerer, at nedsat nyrefunktion nedsætter udskillelsen af fosfomycin betydeligt.

Mikrobiologi

Fosfomycin (den aktive komponent i fosfomycin tromethamin) har in vitro aktivitet mod en bred vifte af gram-positive og gram-negative aerobe mikroorganismer, som er associeret med ukomplicerede urinvejsinfektioner. Fosfomycin er bakteriedræbende i urinen ved terapeutiske doser. Den bakteriedræbende virkning af fosfomycin skyldes, at det inaktiverer enzymet enolpyruvyltransferase, hvorved det irreversibelt blokerer kondensationen af uridinediphosphat-N-acetylglucosamin med p-enolpyruvat, et af de første trin i den bakterielle cellevægssyntese. Det reducerer også bakteriers adhærens tiluroepithelceller.

Der er generelt ingen krydsresistens mellem fosfomycin og andre klasser af antibakterielle midler, såsom beta-lactamer og aminoglykosider.

Fosfomycin har vist sig at være aktivt mod de fleste stammer af følgende mikroorganismer, både in vitro og i kliniske infektioner, som beskrevet i afsnittet INDIKATIONER OG ANVENDELSE:

Aerobiske grampositive mikroorganismer

Enterococcus faecalis

Aerobiske gramnegative mikroorganismer

Escherichia coli

Der foreligger følgende in vitro-data, men deres kliniske betydning er ukendt.

Fosfomycin udviser in vitro minimumsinhibitorkoncentrationer (MIC’er) på 64 mcg/mL eller mindre mod de fleste (≥ 90 %) stammer af følgende mikroorganismer; sikkerheden og effektiviteten afosfomycin til behandling af kliniske infektioner forårsaget af disse mikroorganismer er imidlertid ikke blevet fastlagt i tilstrækkelige og velkontrollerede kliniske forsøg:

Aerobiske grampositive mikroorganismer

Enterococcus faecium

Aerobiske grampositive mikroorganismer

Enterococcus faecium

Aerobiske gram-Negative mikroorganismer

Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneuomoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens

Susceptibilitetstest

Dilutionsteknikker

Der anvendes kvantitative metoder til bestemmelse af minimumsinhibitoriske koncentrationer (MIC). Disse MIC’er giver et skøn over bakteriers modtagelighed over for antimikrobielle stoffer. En sådan standardiseret procedure anvender en standardiseret agarfortyndingsmetode1 eller tilsvarende med standardiserede inokulumkoncentrationer og standardiserede koncentrationer af fosfomycin tromethaminpulver (med hensyn til fosfomycinbaseindhold) suppleret med 25 mcg/mL glucose-6-fosfat. BOUILLONFORTYNDINGSMETODER BØR IKKE ANVENDES TIL AT TESTE MODTAGELIGHED FOR FOSFOMYCIN. De opnåede MIC-værdier bør fortolkes i henhold til følgende kriterier:

MIC (mcg/mL)	InterDretation
≤ 64	Modtagelig (S)
128	Intermediær (I)
≥ 256	Resistent (R)

En indberetning af “modtagelig” angiver, at patogenet sandsynligvis vil blive hæmmet af normalt opnåelige koncentrationer af den antimikrobielle forbindelse i urinen. En rapport med “intermediær” angiver, at resultatet bør betragtes som tvetydigt, og hvis mikroorganismen ikke er fuldt ud modtagelig over for alternative, klinisk anvendelige lægemidler, bør testen gentages. Denne kategori udgør en bufferzone, der forhindrer, at små ukontrollerede tekniske faktorer forårsager store afvigelser i fortolkningen. En rapport med “resistent” angiver, at det er usandsynligt, at normalt opnåelige koncentrationer af den antimikrobielle forbindelse i urinen er hæmmende, og at der bør vælges anden behandling.

Standardiserede procedurer for modtagelighedstest kræver brug af kontrolmikroorganismer fra laboratoriet. Standardfosfomycin tromethaminpulver bør give følgende MIC-værdier for agardilutionstest i medier indeholdende 25 mcg/mL glukose-6-fosfat. .

Mikroorganisme	MIC (mcg/mL)
Enterococcus faecalis ATCC 29212	32-128
Escherichia coli ATCC 25922	0.5-2
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	2-8
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0.5-4

Diffusionsteknikker

Kvantitative metoder, der kræver måling af zonediametre, giver også reproducerbare skøn over bakteriers modtagelighed over for antimikrobielle midler. En sådan standardiseret procedure2 kræver anvendelse af standardiserede inokulumkoncentrationer. Ved denne procedure anvendes papirskiver imprægneret med 200 mcg fosfomycin og 50 mcg glukose-6-fosfat til at teste mikroorganismers modtagelighed over for fosfomycin.

Rapporter fra laboratoriet, der giver resultater af de standardiserede enkeltskivefølsomhedstests med skiver indeholdende 200 mcg fosfomycin og 50 mcg glucose-6-fosfat, skal fortolkes efter følgende kriterier:

Zonediameter (mm)	Interpretation
≥ 16	Sårbar (S)
13-15	Intermediær (I)
≤ 12	Resistent (R)

Interpretationen bør være som ovenfor for resultater, der anvender fortyndingsteknikker. Fortolkningen omfatter korrelation af den diameter, der opnås ved disketesten, med MIC forfosfomycin.

Som ved standardiserede fortyndingsteknikker kræver diffusionsmetoder brug af laboratoriekontrolmikroorganismer, der anvendes til kontrol af de tekniske aspekter af laboratorieprocedurerne.Ved diffusionsteknikken skal 200-mcg fosfomycin-skive med 50-mcg glukose-6-fosfat give følgende zonediametre i laboratoriets kvalitetskontrolstammer:

Mikroorganisme	Zonediameter (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	22-30
Staphylococcus aureus ATCC 25923	25-33

Kliniske undersøgelser

In kontrolleret, dobbeltblindede undersøgelser af akut blærebetændelse udført i USA blev en enkeltdosis afMONUROL sammenlignet med tre andre orale antibiotika (se nedenstående tabel). Undersøgelsespopulationen bestod af patienter med symptomer og tegn på akut blærebetændelse af mindre end 4 dages varighed, ingen manifestationer af infektion i de øvre luftveje (f.eks, flankesmerter, kulderystelser, feber), ingen historie med tilbagevendende urinvejsinfektioner (20 % af patienterne i de kliniske undersøgelser havde en tidligere episode af akut blærebetændelse inden for det foregående år), ingen kendte strukturelle abnormiteter, ingen kliniske eller laboratoriemæssige tegn på leverdysfunktion og ingen kendte eller formodede CNS-sygdomme, såsom epilepsi, eller andre faktorer, der kunne prædisponere for anfald. I disse undersøgelser blev der opnået følgende kliniske succesrater (opløsning af symptomer) og mikrobiologiske eradikationsrater.

REFERENCER

1. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Methods for Dilution. Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically – Third Edition; Approved Standard NCCLS Document M7-A3, Vol. 13, No. 25 NCCLS, Villanova, PA,December, 1993.

2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Performance Standard for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests – Fifth Edition; Approved Standard NCCLS Document M2-A5, Vol. 13, No. 24 NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.