Mikrobiologi

Svampeinfektioner i nervesystemet, kaldet neuromykoser, er sjældne hos raske personer. Neuromykoser kan dog være ødelæggende hos immunsvækkede eller ældre patienter. Flere eukaryote parasitter er også i stand til at inficere nervesystemet hos menneskelige værter. Selv om disse infektioner er relativt sjældne, kan de også være livstruende hos personer med nedsat immunforsvar. I dette afsnit vil vi først diskutere neuromykoser og derefter parasitære infektioner i nervesystemet.

Kryptokokokkermeningitis

Cryptococcus neoformans er et svampepatogen, som kan forårsage meningitis. Denne gærsvamp findes almindeligvis i jord og er især forbundet med dueafføring. Den har en tyk kapsel, der fungerer som en vigtig virulensfaktor, idet den hæmmer clearance ved fagocytose. De fleste C. neoformans-tilfælde resulterer i subkliniske luftvejsinfektioner, som hos raske personer generelt forsvinder spontant uden langtidskonsekvenser (se luftvejsmyoser). Hos immunsvækkede patienter eller patienter med andre underliggende sygdomme kan infektionen udvikle sig og forårsage meningitis og granulomdannelse i hjernevæv. Cryptococcus-antigener kan også tjene til at hæmme den cellemedierede immunitet og forsinket hypersensitivitet af forsinket type.

Figur 1. En India ink-negativ farvning af C. neoformans, der viser de tykke kapsler omkring de sfæriske gærceller. (credit: modifikation af arbejde udført af Centers for Disease Control and Prevention)

Cryptococcus kan let dyrkes i laboratoriet og identificeres på baggrund af dens omfattende kapsel (figur 1). C. neoformans dyrkes ofte fra urinprøver fra patienter med disseminerede infektioner.

Langvarig behandling med svampedræbende lægemidler er nødvendig for at behandle kryptokokinfektioner. Kombineret behandling er nødvendig med amphotericin B plus flucytosin i mindst 10 uger. Mange svampemidler har svært ved at krydse blod-hjernebarrieren og har stærke bivirkninger, der nødvendiggør lave doser; disse faktorer bidrager til den lange behandlingstid. Patienter med AIDS er særligt modtagelige for Cryptococcus-infektioner på grund af deres svækkede immunforsvar. AIDS-patienter med cryptococcose kan også behandles med svampemidler, men de har ofte tilbagefald; livslange doser af fluconazol kan være nødvendige for at forhindre reinfektion.

Amoebisk meningitis

Figur 2. Fritlevende amøber i humant hjernevæv fra en patient, der lider af PAM. (credit: modifikation af arbejde udført af Centers for Disease Control and Prevention)

Primary amoebic meningoencephalitis (PAM) er forårsaget af Naegleria fowleri. Denne amøbeflagellat findes almindeligvis fritlevende i jord og vand. Den kan eksistere i en af tre former – den infektiøse amøbeform trophozoit, en bevægelig flagellatform og en hvilende cystform. PAM er en sjælden sygdom, som er blevet forbundet med unge og ellers raske personer. Individer smittes typisk af amøben, mens de svømmer i varme ferskvandsområder som floder, søer og varme kilder. Den patogene trophozoit inficerer hjernen ved først at trænge ind gennem næsepassagerne til bihulerne; den bevæger sig derefter ned ad olfaktoriske nervefibre for at trænge ind i det submucosale nerveplexus, invaderer den cribriformiske plade og når subarachnoidalrummet. Subarachnoidalrummet er stærkt vaskulariseret og er en rute for spredning af trophozoitter til andre områder af CNS, herunder hjernen (figur 2). Inflammation og ødelæggelse af den grå substans fører til alvorlig hovedpine og feber. I løbet af få dage opstår der forvirring og kramper, som hurtigt udvikler sig til kramper, koma og død. Forløbet kan være meget hurtigt, og sygdommen diagnosticeres ofte først ved obduktion.

N. fowleri-infektioner kan bekræftes ved direkte observation af CSF; amøberne kan ofte ses bevæge sig, når man ser en frisk CSF-vådmontering i et mikroskop. Flagellerede former kan lejlighedsvis også findes i CSF. Amøberne kan farves med flere farvestoffer med henblik på identifikation, herunder Giemsa-Wright- eller en modificeret trichromefarve. Påvisning af antigener med indirekte immunofluorescens eller genetisk analyse med PCR kan anvendes til at bekræfte en første diagnose. N. fowleri-infektioner er næsten altid dødelige; kun 3 ud af 138 patienter med PAM i USA har overlevet. Et nyt eksperimentelt lægemiddel kaldet miltefosin er lovende til behandling af disse infektioner. Dette lægemiddel er et phosphotidylcholinderivat, som menes at hæmme membranfunktionen i N. fowleri, hvilket udløser apoptose og forstyrrelse af lipidafhængige cellesignalveje. Når det administreres tidligt i infektionen og koblet med terapeutisk hypotermi (sænkning af kroppens kernetemperatur for at reducere det cerebrale ødem, der er forbundet med infektionen), er dette lægemiddel blevet anvendt med succes til behandling af primær amøbeencephalitis.

Granulomatøs amøbeencephalitis

Acanthamoeba og Balamuthia-arter er fritlevende amøber, der findes i mange ferskvandsområder. Menneskelige infektioner med disse amøber er sjældne. De kan dog forårsage amøbekeratitis hos kontaktlinsebrugere (se Protozoer og helminthiske øjeninfektioner), disseminerede infektioner hos immunsvækkede patienter og granulomatøs amøbeencephalitis (GAE) i alvorlige tilfælde. Sammenlignet med PAM har GAE tendens til at være subakutte infektioner. Man mener, at mikroben trænger ind gennem enten næsenes bihuler eller brud i huden. Den spredes hæmatogent og kan invadere CNS. Her fører infektionerne til betændelse, dannelse af læsioner og udvikling af de typiske neurologiske symptomer på encephalitis (figur 3). GAE er næsten altid dødelig.

GAE diagnosticeres ofte ikke før sent i infektionen. Læsioner forårsaget af infektionen kan påvises ved hjælp af CT eller MRI. De levende amøber kan påvises direkte i CSF eller vævsbiopsier. Der findes serologiske test, men de er generelt ikke nødvendige for at stille en korrekt diagnose, da tilstedeværelsen af organismen i CSF er afgørende. Nogle svampemidler, som fluconazol, er blevet anvendt til behandling af acanthamoebalinfektioner. Desuden er en kombination af miltefosin og voriconazol (en hæmmer af ergosterolbiosyntesen) for nylig blevet anvendt med succes til behandling af GAE. Selv med behandling er dødeligheden for patienter med disse infektioner imidlertid høj.

Figur 3. (a) Hjernevæv fra en patient, der døde af granulomatøs amøbeencephalitis (GAE) forårsaget af Balamuthia mandrillaris. (b) Et nærbillede af nekrosen i midten af hjerneafsnittet. (kredit a, b: modifikationer af arbejde udført af Centers for Disease Control and Prevention)

Human afrikansk trypanosomiasis

Human afrikansk trypanosomiasis (også kendt som afrikansk sovesyge) er en alvorlig sygdom, der er endemisk for to forskellige regioner i Afrika syd for Sahara. Den er forårsaget af den insektbårne hæmoflagellat Trypanosoma brucei. Underarten Trypanosoma brucei rhodesiense forårsager østafrikansk trypanosomiasis (EAT), og en anden underart, Trypanosoma brucei gambiense, forårsager vestafrikansk trypanosomiasis (WAT). Der rapporteres i øjeblikket om et par hundrede tilfælde af EAT hvert år. WAT er mere almindeligt forekommende og har en tendens til at være en mere kronisk sygdom. Der identificeres ca. 7 000 til 10 000 nye tilfælde af WAT hvert år.

Figur 4. Trypanosoma brucei, det sygdomsfremkaldende agens for afrikansk sovesyge, i en blodudstrygning fra et menneske. (kredit: ændring af arbejde udført af Centers for Disease Control and Prevention)

T. brucei overføres primært til mennesker ved bid fra tsetsefluen (Glossina spp.). Kort efter biddet af en tsetseflue dannes der et chancre på infektionsstedet. Flagellaterne spredes derefter og bevæger sig ind i kredsløbssystemet (figur 4). Disse systemiske infektioner resulterer i en bølgende feber, hvor symptomerne varer i to eller tre dage med en afbrydelse på ca. en uge mellem anfaldene. Når sygdommen går ind i sin slutfase, bevæger patogenerne sig fra lymfekarrene til CNS. De neurologiske symptomer omfatter søvnighed om dagen, søvnløshed og mental forværring. Ved EAT forløber sygdommen over et tidsrum på uger til måneder. I modsætning hertil forløber WAT ofte over et tidsrum på måneder til år.

Og selv om der opbygges et stærkt immunforsvar mod trypanosomet, er det ikke tilstrækkeligt til at fjerne patogenet. Gennem antigenisk variation kan Trypanosoma ændre deres overfladeproteiner til over 100 serologiske typer. Denne variation fører til den bølgende form af den oprindelige sygdom. Den indledende blodforgiftning forårsaget af infektionen fører til høj feber. Efterhånden som immunsystemet reagerer på infektionen, falder antallet af organismer, og de kliniske symptomer aftager. En subpopulation af patogenet ændrer imidlertid derefter sine overfladeantigener ved antigenisk variation og undgår immunresponset. Disse flagellater formerer sig hurtigt og forårsager et nyt sygdomsudbrud. Hvis de ikke behandles, er disse infektioner normalt dødelige.

Kliniske symptomer kan bruges til at genkende de tidlige tegn på afrikansk trypanosomiasis. Disse omfatter dannelsen af et chancre på infektionsstedet og Winterbottom’s tegn. Winterbottom’s tegn henviser til udvidelsen af lymfeknuder på bagsiden af nakken – ofte tegn på hjerneinfektioner. Trypanosoma kan observeres direkte i farvede prøver, herunder blod, lymfe, CSF og hudbiopsier af chancre fra patienter. Der findes antistoffer mod parasitten hos de fleste patienter med akut eller kronisk sygdom. Serologisk testning anvendes dog generelt ikke til diagnosticering, da mikroskopisk påvisning af parasitten er tilstrækkelig. En tidlig diagnose er vigtig for behandlingen. Før nervesystemet er involveret, kan der anvendes lægemidler som pentamidin (en hæmmer af kerneomsætningen) og suramin (mekanisme uklar). Disse lægemidler har færre bivirkninger end de lægemidler, der er nødvendige for at behandle sygdommens anden fase. Når søvnapnøfasen er begyndt, kan hårdere lægemidler, herunder melarsoprol (et arsenikderivat) og eflornithin, være effektive. Efter en vellykket behandling skal patienterne stadig have opfølgende undersøgelser af deres CSF i to år for at opdage eventuelle tilbagefald af sygdommen. Den mest effektive måde at forebygge disse sygdomme på er at kontrollere insektvektorpopulationerne.

Neurotoxoplasmose

Toxoplasma gondii er en allestedsnærværende intracellulær parasit, der kan forårsage infektioner hos nyfødte. Katte er den endelige vært, og mennesker kan blive smittet efter at have spist inficeret kød eller, mere almindeligt, ved at indtage oocyster, der udskilles i kattens afføring (se Parasitinfektioner i kredsløbs- og lymfesystemet). T. gondii kommer ind i kredsløbssystemet ved at passere mellem endothelcellerne i blodkarrene. De fleste tilfælde af toxoplasmose er asymptomatiske. Hos immunsvækkede patienter er neurotoksoplasmose forårsaget af T. gondii-infektioner imidlertid en af de mest almindelige årsager til hjerneabscesser. Organismen er i stand til at krydse blod-hjernebarrieren ved at inficere endothelcellerne i kapillærerne i hjernen. Parasitten formerer sig i disse celler, hvilket synes at være nødvendigt for at komme ind i hjernen, og får derefter endothelcellen til at lyse, hvorved afkommet frigives i hjernevævet. Denne mekanisme er helt anderledes end den metode, den bruger til at komme ind i blodbanen i første omgang.

De hjernelæsioner, der er forbundet med neurotoxoplasmose, kan påvises radiografisk ved hjælp af MRI- eller CAT-scanninger (figur 5). Diagnosen kan bekræftes ved direkte observation af organismen i CSF. RT-PCR-analyser kan også anvendes til at påvise T. gondii ved hjælp af genetiske markører.

Figur 5. Denne Toxoplasma gondii-cyste, der er observeret i hjernevæv fra mus, indeholder tusindvis af inaktive parasitter. (credit: modifikation af arbejde udført af USDA)

Behandling af neurotoxoplasmose forårsaget af T. gondii-infektioner kræver seks ugers multimedicinsk behandling med pyrimethamin, sulfadiazin og folinsyre. Langvarige vedligeholdelsesdoser er ofte nødvendige for at forhindre recidiv.

Neurocysticercose

Cysticercose er en parasitær infektion forårsaget af larveformen af svinebændelormen, Taenia solium. Når larverne invaderer hjernen og rygmarven, kaldes tilstanden for neurocysticercose. Denne tilstand rammer millioner af mennesker verden over og er den førende årsag til epilepsi hos voksne i udviklingslandene.

Livscyklus for T. solium er beskrevet i Helminthic Infections of the Gastrointestinal Tract. Efter indtagelse klækkes æggene i tarmen og danner larver kaldet cysticerci. Voksne bændelorme dannes i tyndtarmen og producerer æg, der udskilles med afføringen. Disse æg kan smitte andre personer gennem fækal forurening af fødevarer eller andre overflader. Æggene kan også klække i tarmen hos den oprindelige patient og føre til en vedvarende autoinfektion. Cystercerkerne kan vandre til blodet og invadere mange væv i kroppen, herunder CNS.

Neurocysticercosis diagnosticeres normalt ved hjælp af ikke-invasive teknikker. Epidemiologiske oplysninger kan bruges som en indledende screening; cysticercose er endemisk i Central- og Sydamerika, Afrika og Asien. Radiologisk billeddannelse (MRI- og CT-scanninger) er den primære metode til at diagnosticere neurocysticercose; billeddannelse kan anvendes til at påvise de en til to centimeter store cyster, der dannes omkring parasitterne (figur 6). Forhøjede niveauer af eosinofile i blodet kan også indikere en parasitinfektion. EIA og ELISA anvendes også til at påvise antigener, der er forbundet med patogenet.

Figur 6. CT-scanninger af hjernen af sagittal (venstre) og aksial (højre) snit af en hjerne med neurocysticercose. Talrige cyster er synlige på begge billeder, som angivet med pilene. (credit: modifikation af arbejde udført af Segamwenge IL, Kioko NP)

Behandlingen af neurocysticercose afhænger af placeringen, antallet, størrelsen og stadiet af de tilstedeværende cysticerci. Antihelminthisk kemoterapi omfatter albendazol og praziquantel. Da disse lægemidler dræber levedygtige cyster, kan de akut øge symptomerne ved at fremkalde et inflammatorisk respons forårsaget af frigivelse af Taenia cysticerci-antigener, efterhånden som cysterne ødelægges af lægemidlerne. For at afhjælpe denne reaktion kan kortikosteroider, der krydser blod-hjernebarrieren (f.eks. dexamethason), anvendes til at afbøde disse virkninger. Kirurgisk indgreb kan være nødvendigt for at fjerne intraventrikulære cyster.

Larveformerne af en bændelorm er kendt som __________.

__________ tegn viser sig som hævede lymfeknuder bag på halsen ved tidlig afrikansk trypanosomiasis.

__________ afrikansk trypanosomiasis forårsager en kronisk form af sovesyge.

Den endelige vært for Toxoplasma gondii er __________.

Trypanosomer kan unddrage sig immunforsvaret gennem __________ variation.

Tænk over det

1. Hvorfor kræver infektioner i nervesystemet forårsaget af svampe så lang behandlingstid?
2. Beskriv kort, hvordan mennesker inficeres af Naegleria fowleri.
3. Beskriv kort, hvordan mennesker kan udvikle neurocysticercose.
4. Svampehjernebetændelse er ofte den endelige dødsårsag for AIDS-patienter. Hvilke faktorer gør disse infektioner mere problematiske end infektioner af bakteriel oprindelse?
5. Sammenlign østafrikansk trypanosomiasis med vestafrikansk trypanosomiasis.
6. Den viste graf følger kropstemperaturen hos en patient, der er inficeret med Trypanosoma brucei. Hvordan vil du beskrive dette mønster, og hvorfor forekommer det?

(credit: modifikation af arbejde af Wellcome Images)