- Indledning
- Rødt hår, lys hud og fregner – virkningerne af phaeomelanin
- Hvad er melanocortin 1-receptorgenet?
- Hvad er varianterne af MC1R-genet?
- Hvad er MC1R-relaterede fænotyper?
- Hvad er de kliniske træk ved MC1R-varianter?
- Hvad er komplikationerne ved MC1R-varianter?
- Hvordan diagnosticeres MC1R-varianter?
- Hvad kan jeg gøre, hvis jeg har en MC1R-variant?
Indledning
Melanocytter danner to former for melanin i huden, håret og øjnene.
- Eumelanin er et mørkt pigment, der beskytter mod de skadelige virkninger af ultraviolet stråling (UVR) fra solen.
- Phaeomelanin er et lysere pigment, som er forbundet med øget modtagelighed for skader fra frie radikaler fra UVR .
Rødt hår, lys hud og fregner – virkningerne af phaeomelanin
Hvad er melanocortin 1-receptorgenet?
Genenet melanocortin 1-receptor (MC1R) koder for receptoren for melanocortinstimulerende hormon (også kaldet melanocortinstimulerende hormon eller MSH), som findes på overfladen af melanocytter.
- Binding af MSH til MC1R fremmer adenylatcyklase, hvilket øger det intracellulære niveau af cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP) .
- Dette skifter pigmentproduktionen fra phaeomelanin til eumelanin.
MC1R er kortlagt til kromosom 16q24.3, hvilket betyder, at det er placeret på den lange arm af kromosom 16, i position 24.3 nær telomeren (den beskyttende hætte i enden af kromosomet, der forkortes ved hver replikation) .
Hvad er varianterne af MC1R-genet?
MC1R-genet er meget polymorft i kaukasiske befolkninger, med mere end 80 varianter, der er beskrevet i befolkningen. Selv om det nøjagtige antal personer, der bærer MC1R-genvarianter, er vanskeligt at bestemme globalt, har befolkningsbaserede undersøgelser anslået, at 1-2 % af befolkningen bærer en variantallel for dette gen. Dette tal er meget varierende afhængigt af region og befolkning.
I befolkninger med nordeuropæisk afstamning:
- Fire varianter af MC1R-genet (V60L, V92M, R151C og R160W) forekommer med en hyppighed på 5 %
- Fem varianter af MC1R-genet (D84E, R142H, I155T, R163Q og D294H) forekommer hos 1-5 % af befolkningen
- Andre alleler forekommer med en hyppighed på mindre end 1 % .
Hvad er MC1R-relaterede fænotyper?
En fænotype henviser til de observerbare træk, der er relateret til et gen; i tilfældet med MC1R-genet er en relateret fænotype hårfarve.
Hårfarve er et autosomalt recessivt træk, der udtrykkes af MC1R-genet.
- De fleste personer med ren rød hårfarve (RHC) er homozygote for to varianter af MC1R-alleler.
- Generne med høj penetrans (nemlig R151C, R160W, D294H og D84E) betegnes som “R” og resulterer næsten altid i rød hårfarve, når de er homozygote (RR) .
- Personer med jordbærblond eller rødbrunt hårfarve er heterozygote og bærer kun én hypomorfe variantallel (Rr).
Det er ikke alle MC1R-varianter, der er forbundet med rødt hår.
- V60L-, R163Q- og V92M-varianterne, der betegnes som “r”, giver ikke rødt hår, når de kombineres med de højt penetrerende alleler, hvilket enten skyldes en lille funktionel forringelse eller normal kobling af cAMP-banen.
- V60L er almindelig i den generelle ikke-RHC-population (15%≤), herunder asiatiske befolkninger og kaukasiere med mørkere hud, og anses for at være en tavs mutation .
Hvad er de kliniske træk ved MC1R-varianter?
Personer, der bærer et homozygot (RR) eller sammensat (Rr) heterozygot R-allel, vil ofte have mindst et af følgende karakteristiske træk:
- En vis grad af rødt, rødbrunt eller jordbærblond hår (hovedbund og skæg)
- Fejlig hud
- Hel øjenfarve
- Frækkelignende
- Solfølsomhed (dårlig solbrændingsreaktion og solar lentiginer)
- Familiemedlemmer med lignende karakteristika.
Hvad er komplikationerne ved MC1R-varianter?
MC1R germline-mutationer har vist sig at øge risikoen for kutant melanom. MC1R-fænotypiske træk gør et individ mere modtageligt over for ultraviolet (UV) skade, og melanom kan opstå uden overdreven UV-eksponering. Hos patienter med MC1R-genvarianter forekommer melanom hyppigere og i en tidligere debutalder end i den almindelige befolkning.
Andre germlinemutationer, der øger risikoen for melanom, omfatter cyclinafhængig kinaseinhibitor 2A (CDKN2A) og cyclinafhængig kinase 4 (CDK4).
Risikoen for melanom som følge af MC1R-mutationer er moderat sammenlignet med den risiko, der opstår med CDKN2A- og CDK4-mutationer. MC1R-varianter kan ændre CDKN2A-penetransen, hvilket øger incidensen og nedsætter alderen ved udbrud af melanom med op til 21 år, sammenlignet med personer med CDK2NA-mutationer alene .
Nogle undersøgelser har antydet, at personer med mindst én MC1R-variant allel havde en 5-15 gange større modtagelighed for v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B (BRAF) mutant melanomer . Dette resultat skal undersøges yderligere, da andre undersøgelser ikke har fundet den samme sammenhæng.
Hvordan diagnosticeres MC1R-varianter?
En grundig genetisk stamtavle kan indikere, om der er en MC1R-genvariant, der går igen i familien, og dens arvegangsmønster. Genetisk testning kan være indiceret, hvis der er en stærk familiehistorie af melanom hos en person med rødt hår og andre fænotypiske træk.
Den genetiske testning for MC1R-varianter foretages dog oftest til forskningsformål. Hele kodningsområdet vurderes ved hjælp af en tovejs Sanger-sekvensanalyse.
Hvad kan jeg gøre, hvis jeg har en MC1R-variant?
Personer, der sandsynligvis har MC1R-varianter, og som har rødt eller blondt hår, lyse øjne og fregner, bør være opmærksomme på, at de har en øget risiko for melanom samt andre former for hudkræft.
Solsikker adfærd omfatter at bære solbeskyttende tøj, anvende solcreme med regelmæssige mellemrum, når de er udendørs, og undgå intens eller hyppig solskoldning.
Personer, der bærer MC1R-variantgener, bør rådes til at foretage regelmæssig selvundersøgelse af huden fra tidligt i voksenlivet og til at foretage hudkontrol af en uddannet sundhedsperson. Hold øje med pigmenterede og ikke-pigmenterede hudlæsioner med følgende karakteristika:
- Den ‘grimme ælling’ – læsionen ser anderledes ud end deres andre læsioner
- En læsion, der udvider sig eller ændrer farve, form og struktur
- En læsion med ‘ABCD’-træk:
- Asymmetri
- Uregelmæssighed i kanten
- Farvevariation
- Diameter > 6 mm (stor størrelse).