MEDSAFE

Publiceret: April 2004

Leflunomid: Alvorlige bivirkninger på flere systemer

Prescriber Update 25(1): 2-3
April 2004

Medsafe-redaktionen

Leflunomid er et effektivt sygdomsmodificerende middel til reumatoid arthritis. Anvendelsen har været forbundet med betydelige og alvorlige bivirkninger, der involverer hæmatologiske, hepatiske, immunologiske, dermatologiske og respiratoriske systemer. Den lange halveringstid for leflunomid kan forsinke afviklingen af nogle af disse reaktioner. Regelmæssig overvågning og patientoplysning om tidlige advarselstegn kan dog reducere morbiditeten.

Leflunomid indiceret til reumatoid arthritis

Desase-modificerende antireumatiske lægemidler (DMARD) anvendes i stigende grad tidligt i forløbet af aktiv reumatoid sygdom.1 Leflunomid (Arava®) er et relativt nyt immunmodulerende DMARD indiceret til behandling af reumatoid arthritis (RA). Det er et pro-drug, der aktiveres ved metabolisme i tarmvæggen og leveren og udskilles af nyre- og galdesystemet.2 Den aktive metabolit har en lang halveringstid (1-4 uger2), hvilket kan bidrage til bivirkninger, der fortsætter, forværres eller endda opstår, efter at leflunomid er blevet stoppet.3,4

Internationale bivirkningsrapporter omfatter alvorlige hændelser

Den globale eksponering for leflunomid anslås til dato at være 662.302 patientår.5 Mens leflunomid har vist effekt hos nogle grupper af patienter med aktiv RA, omfatter internationale erfaringer efter markedsføringen rapporter om alvorlige bivirkninger hos patienter, der er behandlet med leflunomid. Selv om forvirrende faktorer som f.eks. samtidig brug af kendte hepatotoksiske eller hæmatotoksiske lægemidler (f.eks. methotrexat) er til stede i mange af de rapporterede tilfælde, kan en årsagssammenhæng med leflunomid ikke udelukkes.3,4,6-8 Internationale bivirkningsrapporter i forbindelse med leflunomid omfatter følgende:

• Leverrelaterede bivirkninger, herunder 15 tilfælde af leversvigt (ni med dødelig udgang).
• Hæmatologiske bivirkninger, der spænder fra neutropeni, trombocytopeni og trombocytose til alvorlig pancytopeni.
• Dermatologiske bivirkninger, herunder Stevens-Johnsons syndrom, bulløse udbrud og hudnekrose.
• Respiratoriske bivirkninger såsom interstitiel pneumonitis og lungeinfiltrering.
• Svækkelse af immunforsvaret, herunder rapporter om alvorlige infektioner som f.eks. sepsis.

Erfaringerne fra New Zealand med leflunomid er sammenlignelige

Det antages, at mellem 500 og 1500 patienter i New Zealand har fået ordineret leflunomid frem til udgangen af 2003.5 De bivirkninger, der er rapporteret i New Zealand for dette lægemiddel, svarer til dem, der er set internationalt. Eksempler på de mere alvorlige lokale tilfælde omfatter:

• Forhøjede leverenzymer sammen med neutropeni, trombocytopeni og diarré.
• Sepsis med multiorgansvigt og død til følge; ledsagende lægemidler var methotrexat, ketoprofen og triamcinolon.
• Hypersensitivitetspneumonitis, med livstruende respiratorisk svækkelse til følge. Patienten tog leflunomid og methotrexat, men fik ikke tilbagefald, da methotrexat blev genindført.
• Flere bulløse udbrud, der opstod inden for tre uger efter opstart af leflunomid, og som forsvandt ved ophør.

Opmærksomhed og overvågning reducerer virkningen af bivirkninger

Erfaringerne med leflunomid efter markedsføringen vurderer, at hyppigheden af alvorlige hepatiske, dermatologiske, respiratoriske, hæmatologiske og infektionsreaktioner er mindre end 1 ud af 10.000 (dvs. meget sjældne). Nogle bloddyskrasier er imidlertid blevet rapporteret at forekomme med en hyppighed på mellem 1 ud af 1.000 og 1 ud af 10.000 (dvs. sjældne).2 På trods af leflunomids alvorlige bivirkningsprofil er det en effektiv DMARD. Som det er tilfældet med alle lægemidler, kræver brugen af leflunomid en vurdering af risici og fordele for den enkelte patient. Ordinerende læger skal være opmærksomme på, at samtidig brug af andre immunmodulerende midler kan have en additiv effekt, ikke kun på forbedring af symptomerne på akut RA, men også på hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger.

For at minimere risikoen for alvorlige bivirkninger på blod og lever skal alle patienter, der tager leflunomid, have deres hæmatologiske og leverfunktion overvåget. Når der er fastlagt en baseline før behandlingen, skal man overvåge hver måned i de første seks måneder og derefter hver 6-8 uge derefter. Løbende månedlig overvågning anbefales, hvis methotrexat anvendes samtidig.2 Ordførere anbefales at henvise til det nyligt opdateredeArava datablad2 for omfattende anbefalinger om overvågning.

Patienter bør informeres om tidlige advarselstegn på mulige bivirkninger og anmodes om at kontakte deres praktiserende læge så hurtigt som muligt, hvis de oplever et af følgende: let blå mærker, træthed, bleghed, hudlæsioner eller udslæt, åndenød eller øget hyppighed/modtagelighed for infektioner. Hvis der opstår alvorlige reaktioner, kan den lange halveringstid for leflunomids aktive metabolit nødvendiggøre udskylning med et middel som f.eks. kolestyramin.2

Leflunomid er for nylig blevet tilføjet til listen over uønskede bivirkninger af aktuel betydning… Det betyder, at ordinerende læger anmodes om at indberette alle leflunomid-associerede bivirkninger til Centre for Adverse Reactions Monitoring (CARM) i Dunedin.

Konkurrerende interesser (forfattere): ingen erklæret.

1. Lee A, Pile K. Disease modifying drugs in adult rheumatoid arthritis. Aust Prescr 2003;26;26:36-40.
2. Aventis Pharmaceuticals. Datablad for Arava tabletter. 21. september 2003. www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/a/aravatab.htm
3. Loorand-Stiver L, Murty M. Leflunomid (Arava): hæmatologiske, hepatiske og respiratoriske reaktioner. Can ADR Newsletter 2002;12:2-3.
4. Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Leflunomid – alvorlige lever-, blod-, hud- og åndedrætsreaktioner.Aust Adverse Drug React Bull 2001;20(2):7.
5. Baseret på data leveret af Aventis Pharma Pty Limited (sponsor af Arava®), Australien i april 2004.
6. Aventis Pharmaceuticals. USA Dear Healthcare Professional letter oktober 2003.www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/arava_deardoc.pdf
7. Europæisk agentur for lægemiddelvurdering.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – pancytopeni og hudreaktioner. London (UK): 25. oktober 1999.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/3163799EN.pdf
8. Europæisk agentur for lægemiddelvurdering.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – severe and serious hepatic reactions. London (UK): 12. marts 2001.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/561101en.pdf