KROMOSOMALDISORDERS

Down syndrom – trisomi 21

Down syndrom skyldes trisomi 21 – en lidelse, der skyldes tilstedeværelsen af et ekstra kromosom 21.

Kun to tredjedele af graviditeter med Downs syndrom ender med en normal fødsel. Ca. 30 % af graviditeterne vil ende med abort.

Denne lidelse har en alvorlig indvirkning ikke kun på barnets generelle vækst og velbefindende, men også på dets kropsform. Den er karakteriseret ved tydelige ansigtstræk og forskellige niveauer af psykologisk og mental dysfunktion. De hyppigste komplikationer omfatter immun- og kredsløbsforstyrrelser eller gastrointestinale forstyrrelser. Børn, der lider af trisomi 21, kræver særlig sundhedspleje afhængigt af omfanget af deres handicap. I nogle tilfælde kan symptomerne på Downs syndrom være moderate, og patienten er i stand til at nyde et relativt langt liv.

Edwards syndrom – trisomi 18

Edwards syndrom opstår som følge af et ekstra kromosom 18. Konsekvenserne af denne kromosomafvigelse er alvorlige – barnet fødes med lav fødselsvægt, et unormalt formet hoved, en lille kæbe, en lille mund, ofte med en læbe- eller ganespalte. Ud over at barnet lider af åndedræts- og ernæringsproblemer, er det også tilbøjeligt til at udvikle hjertesygdomme. Prognosen er meget ugunstig.

Edwards syndrom graviditeter er ledsaget af en høj risiko for abort, og et flertal af de levendefødte børn lever ikke længere end et år.

Patau syndrom – trisomi 13

Trisomien af kromosom 13 kaldes Patau syndrom. Trisomi 13 er en alvorlig genetisk lidelse, som kan påvirke alle organer, herunder hjernen, hjertet og nyrerne. Disse børn fødes undertiden med en ganespalte eller deforme lemmer. Personer, der lider af denne medfødte lidelse, har en meget lille chance for at overleve.

Patau syndrom-graviditeter er kendetegnet ved en høj risiko for abort eller dødfødte børn.

TRISOMIETEST XY

TURNER SYNDROM 45,X

Laboratoriemæssigt svarer Turner-syndromet til karyotype 45,X, hvilket betyder, at der mangler et kønskromosom i standardsættet, og at der kun er et X-kromosom tilbage i komplementet. Cellelinjen med det manglende X-kromosom kan have en mosaikform, og de deraf følgende kliniske symptomer kan være mindre alvorlige. Turner-syndromet har en incidens på 1 ud af 2 500 piger, der fødes. Ubehandlede, udviklede kliniske tilfælde er karakteriseret ved kort statur (ved fødslen eller i en meget ung alder) og underudviklede sekundære kønskarakteristika, herunder amenoré og infertilitet. Den nedsatte statur og de nedsatte kønskarakteristika hos patienter med Turners syndrom kan delvist behandles ved hjælp af hormonsubstitution og er blevet behandlet med stadig større succes i de senere år. Selv om infertilitet i forbindelse med Turners syndrom kan behandles ved hjælp af avancerede metoder til assisteret reproduktion, har succeser på denne front hidtil været sjældne.

Flere andre symptomer forsvinder med tiden eller, hvis de behandles tilstrækkeligt, forsvinder (f.eks. lymfødem) eller bliver mindre alvorlige (f.eks. pterygium og skjoldformet bryst). Turner-syndromets karakteristika omfatter også medfødte nyrefejl og medfødte hjertefejl (CHD’er). Alvorlige CHD’er kan især have en negativ indvirkning på behandlingen.

KLINEFELTER SYNDROM XXY

Laboratoriemæssigt svarer Klinefelters syndrom til karyotype 47,XXY, hvilket betyder, at standardkromosomsættet med et mandligt komplement XY indeholder mindst ét ekstra X-kromosom. Cellelinjen med et ekstra X-kromosom kan have en mosaikform, og de deraf følgende kliniske symptomer kan være mindre alvorlige; hvis der derimod er flere ekstra X-kromosomer til stede, kan de kliniske symptomer være mere udviklede. Klinefelters syndrom har en incidens på 1 ud af 500 drenge, der fødes. Ubehandlede, udviklede kliniske tilfælde er karakteriseret ved større højde ledsaget af underudtrykte kvindelige sekundære kønskarakteristika (gynækomasti, gynoid fedme), ufuldstændig pubertet og infertilitet. Patienterne er generelt mere afdæmpede og følsomme og udvikler ofte tale- og indlæringsvanskeligheder. Deres kønsorganer er små eller kendetegnet ved ikke nedfaldne testikler og en mindre penis; patienterne er mere tilbøjelige til at lide af hypospadi. I modsætning til andre mænd har patienter med Klinefelters syndrom en høj risiko for at udvikle sygdomme, der er bestemt af XX-kønskromosomkomplementet, som f.eks. brystkræft. Deres lave testosteronniveau, ufuldstændige pubertet og underudviklede kønskarakteristika kan delvist behandles ved hjælp af hormonsubstitution. Selv om infertilitet i forbindelse med dette syndrom kan behandles ved hjælp af avancerede metoder til assisteret reproduktion, har der hidtil kun været få succeser på denne front.

De nuværende retningslinjer anbefaler for det meste, at den kommende mor ikke får at vide, at hun har en risiko for Turner- eller Klinefelter-syndromet; de anbefaler også, at patienten ikke henvises til en invasiv verifikationsmetode (f.eks. fostervandsprøve). Med respekt for disse anbefalinger indeholder vores TRISOMY-testresultater oplysninger om det mest sandsynlige køn på det ufødte barn, men ingen oplysninger om eventuelle kønskromosomtalsanormaliteter, selv om de findes i løbet af vores analyse. Inden hun gennemgår en TRISOMY-test + screening, skal den kommende mor i lyset af alle generelle indikationskriterier beslutte, om hun ønsker at kende det kromosombaserede køn på sit ufødte barn. Hvis hun gør det, skal hun også beslutte, om hun ønsker at få kendskab til eventuelle fund i forbindelse med syndromerne 45,X og 47,XXY, som er ansvarlige for henholdsvis Turner- og Klinefelter-syndromet. Sammenlignet med autosomfejl (især trisomi på kromosom 21, 18 og 13) er der sket et fald i antallet af anmodninger om abort, når kønskromosomfejl (45,X og 47,XXY) påvises som led i prænatal genetisk diagnostik. Derfor respekterer vi de nuværende retningslinjer, som anbefaler, at patienten informeres om potentielle risici eller resultater af differentialdiagnostik i den postnatale periode. Denne information gives på betingelse af, at den kommende mor ønsker at blive informeret, og at hendes behandlende læge imødekommer hendes anmodning.

XYYY-syndrom og XXX-syndrom

XYYY-syndromet rammer mænd med karyotype 47,XYYY. Cellelinjen med et ekstra Y-kromosom kan have en mosaikform. Syndromet forekommer med et incidensforhold på 1 ud af 1 000 drenge, der fødes. De kliniske symptomer er uanselige: XYYY-mænd er normalt kendetegnet ved en højde over gennemsnittet og en fysiologisk seksuel udvikling. I den tidlige barndom er XYYY-syndromet forbundet med lette forstyrrelser (taleudvikling, indlæring, motorisk aktivitet og følelsesmæssige vanskeligheder samt nogle af symptomerne i det, der kaldes det autistiske spektrum).

XYYY-syndromet rammer kvinder med karyotype 47,XXX. Celle med et ekstra X-kromosom kan have en mosaikform, ofte med en monosomi X-andel. Syndromet forekommer med et incidensforhold på 1 ud af 1 000 fødte piger. De kliniske symptomer er uanselige: XXX-kvinder er normalt kendetegnet ved en højde over gennemsnittet og en fysiologisk seksuel udvikling. I den tidlige barndom er XXX-syndromet forbundet med lette forstyrrelser (taleudvikling, indlæring, motorik og følelsesmæssige vanskeligheder), og medfødte nyresygdomme er også hyppigere.

De nuværende retningslinjer anbefaler for det meste, at den kommende mor ikke bør informeres om risikoen ved XYY- eller XXX-syndromet; de anbefaler også, at patienten ikke bør henvises til en invasiv verifikationsmetode (f.eks. fostervandsprøve). Med respekt for disse anbefalinger indeholder vores TRISOMY-testresultater oplysninger om det mest sandsynlige køn på det ufødte barn, men ingen detaljer om eventuelle kønskromosomtalsanormaliteter, selv om de findes i løbet af vores analyse. Inden hun gennemgår en TRISOMY-test + screening, skal den kommende mor i lyset af alle generelle indikationskriterier beslutte, om hun ønsker at kende det kromosombaserede køn på sit ufødte barn. Hvis hun gør det, skal hun også beslutte, om hun ønsker at få kendskab til potentielle fund i forbindelse med syndromerne XYY og XXX eller kun dem i forbindelse med syndromerne 45,X og 47,XXY, som er ansvarlige for henholdsvis Turner- og Klinefelter-syndromet (sammen med de begrænsninger, der er anført ovenfor).

TRISOMITEST +

MICRODELETIONSSYNDROMER

På grund af biologiske og teknologiske begrænsninger er nøjagtigheden af vores undersøgelse af mikrodeletionssyndromer relativt lavere sammenlignet med trisomi 21, 18 og 13. I betragtning af den generelt lave forekomst af mikrodeletioner i befolkningen er der ikke foretaget nogen undersøgelser, der på pålidelig vis kan validere nøjagtigheden af vores test, der er rettet mod disse syndromer.

Syndromets navn	Lokalisering	Fremkomst	Deletionsomfang
DiGeorge-syndromet	22q11	1 : 4000	3 – 5 Mb
Mikrodeletionssyndrom	1p36	1 : 5000 – 10 000	1 – 10 Mb
Prader-Willi syndrom og Angelman syndrom	15q11	1 : 10 000 – 30 000	2 – 9 Mb
Cri-du-chat syndrom	5p15	1 : 20 000 – 50 000	5 – 35 Mb
Wolfov-Hirschhornov syndrom	4p16	1 : 50 000	2,5 – 30 Mb

22q11 DIGEORGE SYNDROME

DiGeorge-syndromet, som er det hyppigste mikrodeletionssyndrom, forårsager en alvorlig lidelse, som kan manifestere sig i ethvert system eller enhver del af menneskekroppen. Symptomerne kan kun i nogle tilfælde behandles. Sygdommen er karakteriseret ved medfødte hjertefejl (CHD), immunsystemforstyrrelser, nyrefejl og problemer med ganespalte, ofte kombineret med alvorlig mental retardering. Symptomerne varierer betydeligt. I nogle tilfælde (især i forbindelse med mindre udtalte symptomer) kan der antages familiær overførsel og intrafamiliær variabilitet.

Da CHD’er faktisk kan være det eneste symptom på 22q11-deletion, indikeres syndromet ofte ved prænatale genetiske undersøgelser, når der påvises en medfødt hjertelidelse, eller når en sådan lidelse indikeres ved ultralydsscreening.

1p36 DELETIONSSYNDROM

I lighed med DiGoerge-syndromet er 1p36-deletionssyndromet et af de hyppigste mikrodeletionssyndromer. Det fører til en ekstremt alvorlig og uhelbredelig lidelse, der er karakteriseret ved meget heterogene symptomer. De vigtigste kendetegn er mental retardering kombineret med adfærdsforstyrrelser, vækstforsinkelser og hypotoni.

15q11 PRADER-WILLI SYNDROME & ANGELMAN SYNDROME

Selv om de er forskellige fra hinanden med hensyn til deres kliniske symptomer, skyldes begge syndromer fravær eller dysfunktion af genfunktioner i en og samme kritiske region på kromosom 15. Selv om de fleste tilfælde skyldes en deletion, der påvirker et kritisk område af kromosom 15, kan andre tilfælde skyldes sporadiske mutationer, methyleringsforstyrrelser eller uniparental disomi snarere end deletion. Under disse omstændigheder kan det ikke forventes, at screening for mikrodeletion vil opdage alle faktiske tilfælde af Prader-Willi- og Angelman-syndromet.

Prader-Willi-syndromet er karakteriseret ved hypotoni, dårlige suttereflekser og ernæringsvanskeligheder i den tidlige barndom, efterfulgt af hyperfagi og fedme fra 2 års alderen og fremefter. Den mentale retardering er relativt mild, men forskellige andre adfærdsforstyrrelser er til stede ud over overdreven spisning.

Angelman syndromets karakteristika er mindre udtrykt. Normalt er de kliniske symptomer ikke tydelige ved fødslen, men de begynder at udvikle sig omkring 12-månedersalderen. De omfatter forsinkelser i psykomotorisk aktivitet og taleudvikling. Patientens medium mentale retardering ledsages af progressivt udtalte adfærdsforstyrrelser.

5p15 CRI-DU-CHAT SYNDROME

Cri-du-chat syndromet er et ældre, cytogenetisk defineret syndrom (også kendt som Lejeune syndrom eller 5p-syndrom), fordi mere omfattende deletioner allerede kunne påvises ved hjælp af optiske mikroskoper i den traditionelle cytogenetiks æra.

Navnet “cri-du-chat” (kattegråd) stammer fra det førende kliniske symptom, som dette syndrom er karakteriseret ved i perioden i den tidlige barndom. Kombineret med karakteristisk ansigtsdysmorfi er symptomet et kendetegn for dette syndrom i forhold til andre lidelser, der indebærer vækstforsinkelser, psykomotorisk retardering, mikrocefali og hypotoni. Omfanget af den faktiske deletion korrelerer med sværhedsgraden af patientens handicap.

4p16 WOLF-HIRSCHHORN SYNDROME

Wolf-Hirschhorn syndrom (også kendt som 4p- syndrom) tilhører den samme gruppe af syndromer, der er identificeret ved traditionel cytogenetik. Sværhedsgraden af dets kliniske symptomer korrelerer med det faktiske omfang af deletionen. I lighed med cri-du-chat-syndromet er dette syndrom forbundet med en karakteristisk dysmorfi i ansigtet kombineret med mikrocefali, hypertelorisme, udstående øjne og et kort filtrum. Alvorlig vækst- og psykomotorisk retardering ledsages af andre alvorlige symptomer, såsom hypotoni, epileptiske anfald og medfødte udviklingsdefekter, der påvirker indre organer (især hjerte- og nyrefejl).