Diskussion
Dette tilfælde beskriver en uønsket lægemiddelinteraktion mellem paracetaminophen og warfarin, der resulterede i en potentielt livstruende blødning hos en patient, som havde brug for antikoagulation på grund af en mekanisk klap. Warfarin er en medicin, der kræver omhyggelig overvågning og titrering, da dens virkninger er underlagt individuelle genetiske faktorer, fysiologiske og aldersrelaterede ændringer samt farmakodynamiske og farmakokinetiske interaktioner med fødevarer og lægemidler.1 Selv om acetaminophen kan interagere med warfarin, er det almindeligt, at disse 2 lægemidler ordineres sammen.2-4 Det anbefales generelt, at patienter, der tager warfarin, undgår ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler på grund af øget blødningsrisiko, hvilket efterlader paracetamol som den eneste smertestillende eller febernedsættende mulighed.1 En amerikansk retrospektiv kohorteundersøgelse, der omfattede 134 833 patienter, der tager warfarin, viste, at 18,5 % af disse patienter også fik ordineret paracetamol, selv om den faktiske procentdel sandsynligvis er højere, da dette ikke omfattede paracetamol, som blev købt i håndkøb.5 En case-kontrolundersøgelse, der omfattede 93 patienter, antydede, at acetaminophen var en betydelig risikofaktor for overdreven warfarin antikoagulation, med så høj som en 10 gange øget risiko for at få en INR på over 6,0.6 En systematisk gennemgang og metaanalyse af 7 randomiserede kontrollerede forsøg (RCT’er), der så på de gennemsnitlige forskelle i maksimal INR-ændring ved sammenligning af acetaminophen (1.3-4 g/d) med placebo hos patienter, der tog vitamin K-antagonister, fandt man, at acetaminophen forårsagede en dosisafhængig stigning i INR på 0,17 pr. gram pr. dag, med en gennemsnitlig INR-stigning på 0,62.2 Varigheden af samtidig brug af warfarin og acetaminophen varierede fra 10 dage til 6 uger.2 Det er vigtigt, at forsøg trak patienterne ud af sikkerhedsgrunde, hvis deres INR afveg for langt fra målet (f.eks. > 3,3 eller 3,5), hvilket undervurderer alvorligheden af INR-stigningen, hvis brugen af acetaminophen var blevet fortsat.2
Acetaminophen forstyrrer ikke warfarinmetabolismen eller clearance, men fører snarere til en farmakodynamisk interaktion, hvorved de kombinerede virkninger synergistisk påvirker koagulationen og øger INR (Figur 1). Mekanismen skyldes de oxidative virkninger af acetaminophenmetabolitten N-acetyl-p-benzoquinon-imin (NAPQI) på flere trin i vitamin K-cyklusen.3,4 NAPQI, det reaktive mellemprodukt, der er ansvarlig for leverskader ved acetaminophen-toksicitet, metaboliseres fra acetaminophen af cytokrom P450 (CYP)-isoform 2E1. NAPQI afgiftes normalt af glutathion til cystein- og mercaptursyrekonjugater.7 NAPQI kan ophobes af en række forskellige årsager, herunder udtømning af glutathion, overskud af acetaminophen eller induktion af CYP2E1 (f.eks, sekundært til kronisk alkoholbrug eller på grund af CYP450-induktorer som f.eks. rifampicin eller phenytoin).8 NAPQI interfererer med vitamin K-cyklusen ved at hæmme vitamin K-afhængig carboxylase og vitamin K-epoxidreduktase via oxidation af henholdsvis sulfhydrylgrupper og cysteingrupper og oxiderer vitamin K-hydrochinon (den reducerede form af vitamin K), hvorved det tilgængelige substrat for vitamin K-afhængig carboxylase mindskes. Disse kombinerede virkninger af NAPQI og warfarin forårsager en mere udtalt udtømning af aktiverede vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer, hvilket resulterer i en forhøjet INR og risiko for blødning.1,3,4 Individuelle genetiske variationer i aktiviteten af alle disse enzymer udfordrer forudsigeligheden af respons på warfarin og modtagelighed for interaktioner.1