Histidinmetabolisme

Den ioniseres let inden for kroppens fysiologiske pH-område; dette gør histidin til en hyppig deltager i enzymkatalyserede reaktioner, da den protonerede form kan fungere som en generel syre, mens den deprotonerede form kan fungere som en generel base (se figur 1).

Dertil kommer, at det basiske nitrogenatom i histidin kan fungere som elektronpardonor og derfor let deltage i kemiske reaktioner gennem dannelse af bindinger med elektronfattige atomer.

Histidins funktion

Udover sine biokemiske egenskaber har histidin mange systemiske funktioner i kroppen:

• Hjælper hukommelsen og den kognitive funktion.
• Forløber for Histamin, den lokale mediator for allergiske reaktioner. Histamin er vasoaktivt – det øger blodkarrenes diameter for at forbedre blodgennemstrømningen.
• Fjernelse af overskydende tungmetaller og beskyttelse mod stråling.
• Hjælper fordøjelsen ved at stimulere produktionen af mavesaft i maven.
• Forbedrer effektiviteten af kræftmedicin.

Histidinmetabolisme

Alle aminosyrer, herunder histidin, kan udnyttes med henblik på metabolisk energiproduktion. I denne proces nedbrydes aminosyrer til CO2 og H2O; dette udgør typisk 10-15 % af den metaboliske energi, der produceres af dyr.

Alternativt kan de anvendes til glukoneogenese. Dette er den metaboliske vej, der genererer glukose fra ikke-kulhydratforbindelser.

For at opnå dette gennemgår aminosyrer en nedbrydning, hvor tab af deres funktionelle aminogruppe (NH2) giver forskellige produkter kaldet alfa-ketosyrer; der findes i alt 7 af disse.

Alpha-ketosyrer er almindelige metaboliske mellemprodukter, og de kan kategoriseres efter det punkt, hvor de indgår i den metaboliske cyklus:

• Glukoneogene alpha-ketosyrer (5 i alt) er dem, der indgår i citronsyrecyklusen og fungerer som forløbere for glukoneogenese. De aminosyrer, der giver disse, betegnes efterfølgende som glukoneogene.
• Ketogene alfa-ketosyrer (2 i alt) er dem, der indgår i produktionen af ketonlegemer, fedtsyrer og isoprenoider. De aminosyrer, der giver disse, betegnes efterfølgende som ketogene.

Histidin er en glukoneogen aminosyre. Den nedbrydes ved omdannelse til glutamat og oxideres derefter til a-ketoglutarat af glutamatdehydrogenase.

Histidin omdannes til glutamat i en 4-trins proces. Det deamineres først (den proces, hvorved aminogruppen fjernes) og hydreres derefter.

Derpå spaltes histidins pentameriske ringstruktur, kaldet imidazol, for at danne en forbindelse kaldet N-formiminoglutamat.

Formiminoglutamat-gruppen overføres derefter til tetrahydrofolat (THF), hvorved a-ketosyren glutamat og formiminotetrahydrofolat dannes. Dette katalyseres af enzymet glutamatformiminotransferasecyclodeaminase (FTCD). Disse trin er illustreret i figur 2.

Figur 2. Et forenklet skema, der skildrer nedbrydningen af histidin til a-ketoglutarat. Bemærk, at histidin desamineres (tab af NH4), derefter hydreres det (tilsætning af H2O i 2 på hinanden følgende trin), og dets imidazolring spaltes til formiminoglutamat. Formiminogogruppen overføres derefter til THF for at fremstille glutamat og N5-formiminotetrahydrofolat ved FTCD.

THF er vigtigt i cellerne, da det fungerer som transportør af et-kulstofforbindelser (C1). Mange cellulære reaktioner involverer tilføjelse af en C1-enhed til en metabolisk forløber.

Biotin og S-adenosylmethionin er også C1-bærere. THF er dog mere alsidig, da den kan overføre kulstof i forskellige oxidationstilstande – en egenskab, der gør det muligt at anvende den bredt i biokemiske processer.

Histidinbiosyntese omfatter et mellemprodukt i nukleotidbiosyntese

Histidin er en af 9 essentielle aminosyrer. Essentielle aminosyrer er de aminosyrer, som ikke kan syntetiseres af organismen eller de novo; deres syntetiske veje findes kun i mikroorganismer og planter. I disse arter syntetiseres histidin fra sukkeret ribose og nukleotidet adenosintrifosfat. Den proces, hvorved dette sker, kaldes biosyntese.

Fem af histidins 6 C-atomer stammer fra 5-fosforibosyl- alfa-pyrofosfat (PRPP), et fosfo-sukkerintermediat, der også er involveret i biosyntesen af purin- og pyrimidinnukleotider. Histidinets 6. kulstofatom stammer fra ATP; de resterende atomer i ATP elimineres som et andet mellemprodukt i purinbiosyntesen.

Kondensation af ATP og PRPP giver fosforibosyl-ATP. Observationen af denne forbindelse i histidinbiosyntesen har vidtrækkende konsekvenser. Den understøtter forestillingen om, at det tidlige liv oprindeligt var RNA- og ikke DNA-baseret.

Histidin spiller en vigtig rolle i enzymer, hvor det fungerer som nukleofil eller som en generel syre eller base. RNA har også disse lignende egenskaber, hvilket tyder på, at histidin også spiller en rolle i RNA-enzymer.

Følgelig kan histidin-biosyntetiske veje være resterne af overgangen gennem evolutionen til mere effektive, DNA-kodede, proteinbaserede livsformer!

Histidinmetabolismen er ret kompleks; den befinder sig i grænsefladen mellem mange biosyntetiske og metaboliske reaktioner i cellen. Det har dybtgående virkninger på den menneskelige fysiologi – fra kognition til allergiske reaktioner. Som en essentiel aminosyre er det vigtigt, at mennesker får histidin fra deres kost.

Videre læsning

• Alt biokemisk indhold
• En introduktion til enzymkinetik
• Chiralitet i biokemi
• L- og D-isomerer
• Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reaction