Grade 3 Hepatotoxicity following Fulvestrant, Palbociclib, and Erdafitinib Therapy in a Patient with ER-Positive/PR-Negative/HER2-Negative Metastatic Breast Cancer: En case report

Abstract

En 49-årig kvinde med ER-positiv/PR-negativ/HER2-negativ metastatisk brystkræft oplevede grad 3 hepatotoksicitet efter påbegyndelse af et klinisk forsøg med fulvestrant, palbociclib og erdafitinib. Fulvestrant blev bestemt til at være det lægemiddel, der mest sandsynligt var ansvarlig for denne hepatotoksiske virkning. Denne caserapport beskriver detaljeret tidspunktet for og arten af denne lægemiddelinducerede leverskade og tilføjer støtte til et område, som endnu ikke er beskrevet tilstrækkeligt i den eksisterende litteratur.

© 2020 Forfatteren(e). Udgivet af S. Karger AG, Basel

Indledning

Et klinisk forsøg er i gang med henblik på at undersøge sikkerheden og virkningen af fulvestrant, palbociclib og erdafitinib hos ER-positive, HER2-negative, FGFR-amplificerede patienter med metastatisk brystkræft. Fulvestrant er et rent antiøstrogenpræparat, der almindeligvis anvendes til behandling af postmenopausale kvinder med hormonreceptor-positiv metastatisk brystkræft. Palbociclib er en hæmmer af cyclinafhængige kinaser 4 og 6, der anvendes i kombination med hormonbehandling i ER+/HER2- postmenopausale tilfælde af metastatisk brystkræft. Erdafitinib er en pan-FGFR-hæmmer, der er under afprøvning.

Hepatotoksicitet er en almindelig bivirkning ved cytotoksisk kemoterapi, hvilket gør overvågning af leverfunktionstest hos patienter, der får kemoterapi, afgørende . Lægemidlerne i dette kliniske forsøg har været forbundet med varierende hyppighed af hepatotoksicitet. Fulvestrant har været forbundet med asymptomatiske, forbigående, ikke-dosisbegrænsende serum leverenzymforhøjelser i op til 15% af alle patienter. Disse forhøjelser overstiger 5 gange den øvre grænse for normalen i kun 1-2 % af alle tilfælde . Der er meget lidt offentliggjort arbejde, der beskriver et detaljeret forløb og timing af disse fulvestrantinducerede leverskader. Der blev fundet en enkelt case-rapport, der beskriver klinisk synlig hepatotoksicitet efter fulvestrantbehandling, som forsvandt inden for 2 uger .

En gennemgang af litteraturen afslører også lidt støtte til klinisk synlig leverskade, der kan tilskrives palbociclib . Der har været en offentliggjort rapport, der beskriver to tilfælde af pseudocirrhosis og leverrelateret død efter 2-3 måneders palbociclib-behandling . I en anden rapport om et tilfælde beskrives forhøjede transaminaser hos en patient efter tre cyklusser med palbociclib . Kliniske forsøg med CDK4/6-hæmmere har samlet set vist, at der er tale om hepatotoksicitet på mindre end 10 %, og de laveste satser er kommet med palbociclib specifikt, med grad 3/4-forhøjelser i aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) rapporteret i henholdsvis 3,3 og 2,3 % af alle patienter .

Der er kun få eksisterende undersøgelser om erdafitinib, men indtil videre omfatter de mest almindelige bivirkninger ikke hepatotoksicitet . En rapport beskriver et tilfælde af dosisbegrænsende hepatotoksicitet, der opstod på cyklus 1 dag 15 (C1D15) af behandlingen. En anden patient oplevede grad 3-forhøjelser af AST og ALT på C1D14, som forsvandt efter 8 dage med dosisafbrydelse. Der er stort set ingen rapporter om grad 4 hepatotoksicitet med erdafitinib. Grad 3-forhøjelser af ALT, AST og alkalisk fosfatase optrådte hos henholdsvis 3,7, 5,3 og 2,7 % af alle patienter .

Denne rapport vil beskrive et tilfælde af grad 3-hepatotoksicitet efter indledning af dette kliniske forsøg med fulvestrant, palbociclib og erdafitinib.

Sagsrapport

En 49-årig kvinde med ER+/PR-/HER2- brystkræft med metastaser til knogler og lever påbegyndte et klinisk forsøg med palbociclib, fulvestrant og erdafitinib den 3. januar 2019 (C1D1). På denne dag modtog hun en 500 mg intramuskulær injektion af fulvestrant, en 125 mg tablet palbociclib (skulle tages én gang om dagen i 21 dage og derefter holdes i 7 dage i en 28-dages cyklus) og to 4 mg tabletter erdafitinib (skulle tages dagligt). Leverfunktionstests var alle inden for normale grænser på dette tidspunkt. To dage senere (C1D3) blev hun i stigende grad træt og fik kvalme. Den næste dag (C1D4) begyndte hun at få vandig, bleg diarré. Den 5. dag konstaterede hun kraftige krampende mavesmerter i højre øvre kvadrant og midt i det epigastriske område. Hun stoppede den orale forsøgsmedicin på C1D7. På dette tidspunkt var hendes symptomer blevet meget bedre, og hun havde kun intermitterende smerter i højre øvre kvadrant tilbage. Den næste dag (C1D8) blev det konstateret, at hun havde markant forhøjede leverenzymer (tabel 1), og hun blev indlagt på Vanderbilt University Medical Center til yderligere undersøgelse. Hun havde ikke ændret mental status, gulsot, feber eller blødningsdysfunktion.

Selv om bivirkning af medicin blev mistænkt som den mest sandsynlige ætiologi for patientens akutte leverskade, blev der udført en omfattende udredning for at undersøge andre potentielle årsager. Hepatitis A-panel, hepatitis B-panel, hepatitis C IgG og hepatitis D-antistof var alle negative. Acetaminophen- og ethanolniveauerne var inden for normale grænser. Antinukleært antistof var negativt. F-actin IgG var negativ. CMV og EBV var negative. Abdominal ultralyd viste ingen tegn på cholecystolithiasis eller galdeobstruktion.

I løbet af patientens hospitalsindlæggelse fortsatte hendes leverenzymer med at være faldende, og hun forblev asymptomatisk. På sit højdepunkt nåede AST et niveau på 698 (17,45 gange den øvre grænse for normalen, grad 3 efter NCI-kriterierne) på C1D9, faldt til grad 2 på C1D12, grad 1 på C1D13 og vendte tilbage til normalområdet på C1D15. ALT toppede ved 893 (16,24 gange den øvre grænse for normalværdi, grad 3 efter NCI-kriterierne) på C1D10 og faldt til grad 2 ved C1D15. Alkalisk fosfatase toppede ved 336 U/L (2,24 gange den øvre grænse for normalen, grad 1 efter NCI-kriterierne) på C1D10 og forblev grad 1 under hele overvågningen. Det samlede bilirubin forblev inden for normalgrænserne hele tiden.

Det blev fastslået, at den mest sandsynlige skyldige for denne lægemiddelinducerede leverskade (DILI) var fulvestrant. Af de tre undersøgte lægemidler har det den største mængde dokumentation, der understøtter dets historie med hepatotoksiske bivirkninger. Desuden rapporterede denne patient, at symptomerne opstod kort efter fulvestrant-injektionen, mens hendes symptomer blev forbedret i løbet af den næste uge på trods af, at hun fortsatte med at tage erdafitinib og palbociclib. Desuden var hun tidligere blevet behandlet med et 5-måneders forløb med palbociclib uden bivirkninger eller leverskader, hvilket gør det usandsynligt, at palbociclib kan være den skyldige. Ved 30 dages opfølgning var patienten uden nye klager eller bivirkninger og havde påbegyndt en ny behandling.

Diskussion

DILI er en almindelig forekomst, der kan forklare ca. 10 % af alle tilfælde af akut hepatitis og er en af de mest almindelige årsager til, at et lægemiddel trækkes tilbage fra markedet. Selv om de mest almindeligt implicerede lægemidler er acetaminophen og antibiotika, har over 1.000 forskellige lægemidler vist sig at have potentiale til at forårsage DILI, herunder mange kemoterapeutiske lægemidler.

Diverse endokrine behandlinger for brystkræft har vist sig at føre til leverskader, men de nøjagtige mekanismer for disse processer er ikke velforstået. Fulvestrant metaboliseres i vid udstrækning af leveren via cytokrom P450-enzymet CYP3A4, men den nøjagtige mekanisme for hepatocellulær skade er usikker. Det er blevet foreslået, at giftige eller immunogene metaboliske produkter af lægemidlet kan være ansvarlige for hepatotoksicitet . Andre lignende hormonelle behandlinger er også blevet impliceret i hepatotoksicitet. F.eks. har den selektive østrogenreceptormodulator tamoxifen en veldokumenteret forbindelse til udvikling af fedtlever og steatohepatitis ved langtidsbehandling, hvilket tilskrives dets østrogene virkninger på genetisk prædisponerede levers . Aromatasehæmmere, der blokerer østrogen-syntesen, har ligesom fulvestrant sjældent forårsaget milde forbigående forhøjelser af leverenzymerne, men den nøjagtige mekanisme for denne skade er ikke blevet opklaret . Efterhånden som mængden af litteratur, der beskriver hepatotoksicitet efter disse endokrine behandlinger, vokser, vil beskrivelsen af mekanismerne bag disse processer være et vigtigt område for fremtidig forskning.

Og selv om der er beviser, der understøtter fulvestrants potentiale for hepatotoksicitet, er der meget få eksisterende data, der beskriver tidspunktet og forløbet af denne leverskade i den nuværende litteratur. Med de data, der er tilgængelige fra denne caserapport, kan dette tidsforløb belyses yderligere. Symptomer på kvalme og træthed opstod 2 dage efter fulvestrantinjektion, og forværring af smerter i højre øvre kvadrant fortsatte de næste 2 dage, før de stort set forsvandt på dag 7. AST-forhøjelsen nåede grad 3 inden for 8 dage efter lægemiddelstart, toppede på dag 9 og blev normal igen på dag 15. ALT-forhøjelsen havde nået grad 3 på 8. dagen, toppede på 10. dagen og gik tilbage til grad 2 på 15. dagen. Forhøjelsen af alkalisk fosfatase nåede grad 1 på dag 8, toppede på dag 10 og forblev grad 1 på dag 15. Tidligere undersøgelser havde antydet, at fulvestrant, selv om det var sjældent, kunne føre til alvorlige forhøjelser af leverenzymer. Disse data giver ikke blot støtte til denne opfattelse, men beviser også, at denne hepatotoksicitet kan være både alvorlig og symptomatisk. Vores patients forløb tyder også på, at denne leverskade er reversibel ved seponering af lægemidlet. Dette tilfælde øger vores forståelse af en ualmindelig, men alvorlig komplikation i forbindelse med behandling af brystkræft. Efterhånden som lægemiddelinduceret hepatotoksicitet bliver mere anerkendt på dette område, er vi bedre rustet til at medtage den i differentialdiagnoser, forstå, hvad vi kan forvente, når den udvikler sig, og være proaktive i behandlingen af den, når vi overvejer alternative behandlingsregimer for den underliggende kræftsygdom.

Etisk erklæring

Denne rapport blev udført etisk korrekt med patientens samtykke.

Oplysningserklæring

Forfatterne har ingen interessekonflikter at oplyse.

Forfatternes bidrag

Alyssa Schlotman indhentede og fortolkede dataene og udfærdigede arbejdet. Adam Stater, Kyle Schuler og Judd Heideman erhvervede og fortolkede dataene og reviderede arbejdet kritisk. Vandana Abramson udtænkte den oprindelige idé til arbejdet, reviderede arbejdet og godkendte den endelige version, der skal offentliggøres.

Author Contacts

Artikel / Publikationsdetaljer

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Denne artikel er licenseret under Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Anvendelse og distribution til kommercielle formål kræver skriftlig tilladelse. Lægemiddel dosering: Forfatterne og udgiveren har gjort alt for at sikre, at lægemiddelvalg og dosering, der er anført i denne tekst, er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert enkelt lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel. Ansvarsfraskrivelse: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. Annoncer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ansvaret for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, som der henvises til i indholdet eller annoncerne.