Gastric Erosion

Laboratoriedyr

Og selv om inflammatoriske tilstande forårsaget af mikroorganismer generelt er ualmindelige i maven, kan aber vise en række spiralorganismer i maveslimhinden, hvoraf nogle er blevet forbundet med lymfocytær gastritis med tarmdannelse af slimhinden eller atrofi.8 Gastritis er også rapporteret hos laboratorieaber i forbindelse med tilstedeværelsen af Helicobacter-organismer.258 Som i den analoge tilstand hos mennesker viser maven hos de angrebne dyr infiltration af slimhinden med små lymfocytter og plasmaceller, forbundet med reaktive eller atrofiske forandringer og tilstedeværelsen af små krumme bakterier i kirtler, der ses bedst med Warthin-Starry-farve. Selv om Helicobacter pylori kan inficere andre arter, synes de fleste forsøgsdyr ikke at udvikle det inflammatoriske respons, der ses hos primater.259 En undtagelse synes at være den mongolske gerbil, som anses for at være den foretrukne model til undersøgelse af gastritis, mavesår og metaplasi som reaktion på Helicobacterpylori-infektion.260 C57BL-mus og nogle andre stammer synes også at udvikle lignende ændringer som reaktion på Helicobacter felis.261

Gastrisk ulceration induceret eksperimentelt ved stress ved kulde eller fastholdelse er et særligt velundersøgt fænomen hos gnavere.262 Der er forskelle i følsomhed over for denne form for stress blandt forsøgsdyr. For eksempel synes Sprague-Dawley rotter mindre modtagelige over for de ulcerogene virkninger af stress ved kulde og fastholdelse end Wistar rotter.262

Der er generelt en god korrelation af lægemiddelinduceret toksicitet i mave-tarmkanalen hos forsøgsdyr og mennesker, selv om forudsigelse af lægemidlers ulcerogene potentiale hos mennesker baseret på dyremodeller er sløret af manglen på gode sammenlignende data hos patienter.206 Der er omfattende forskelle i rapporteringen af bivirkninger, og ordentlige sammenligninger kræver ikke kun tilsvarende terapeutiske doser, men også sammenlignelige doseringsformer.148,263

Dertil kommer, at det kan være ganske vanskeligt at afgøre, om inflammatoriske læsioner i maven hos behandlede dyr indikerer en reel ulcerogen risiko for teststoffet. Der er ikke meget, der histologisk set er specifikt for lægemiddelinduceret ulceration af maveskirtelslimhinden. Erosioner og ulcera udvikles hos forsøgsdyr som følge af stress, refluks af tarmindhold og galde, ændringer i syreudskillelsen og hypoxi, som alle kan udvikles under de forhold, der forekommer i højdosis-toksicitetsundersøgelser. Kravet om at give teststoffet i høje doser kan også medføre, at det er nødvendigt at give overordentlig høje koncentrationer af teststoffet, som blot kan skade slimhinden som følge af lokal irritation på en måde, der ikke er relevant for de terapeutiske doser, der anvendes i klinisk praksis. Det er f.eks. blevet påvist, at oral indgift af hyperosmolære opløsninger af ganske uskadelige stoffer som glukose eller natriumklorid kan forårsage mavebetændelse, blødning, erosioner og sår i maveslimhinden hos rotter.264,265 Hyperosmolære opløsninger af natriumklorid har også vist sig at inducere øget ekspression af cytokrom P450-enzymer af CYP1A- og CYP3A-subtyperne i overfladen og de foveolære celler i maveslimhinden hos rotter, hvilket også kunne ændre ekspressionen af xenobiotisk aktivitet265 . Den velkendte forbindelse mellem maverosioner og -blødninger og uræmi kan også vise sig efter indgift af høje doser af lægemidler som f.eks. diuretika, der alvorligt forstyrrer væske- og elektrolytbalancen.11 Synergisme mellem den ulcerogene virkning af lægemidler og stress er også et velbeskrevet fænomen.266,267 Proteinudtømning og sult er også i stand til at fremkalde mavesår hos rotter.268

I forsøgsdyr er der beskrevet en række forskellige mønstre af lægemiddelinduceret maveskade. En undersøgelse af forskellige antiinflammatoriske lægemidler, der blev givet til fastende Sprague-Dawley rotter under identiske forhold, tydede på, at lægemidlerne kunne inddeles i tre grupper baseret på deres profiler for gastrointestinal toksicitet.269 Immunologiske lægemidler og antiproliferative kræftmidler som azathiaprin, cyclophosphamid, methotrexat og D-penicillamin gav anledning til maveslimhindeblødning, mens aspirin og beslægtede midler gav anledning til maveslimhindeblødning og mavesår. De stærke ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler indometacin og phenylbutazon forårsagede erosion og sår i maveslimhinden samt skader på tyndtarmen. Nye målrettede terapier til behandling af kræft falder imidlertid ikke nødvendigvis ind under disse enkle kategorier. F.eks. har en cyklinafhængig kinasehæmmer, som forårsagede enkeltcelle-nekrose i tarmen hos behandlede rotter, også forårsaget celleskader (apoptose) i mavekirtlerne i fundus- og pylorusregionerne, mest markant i de basale zoner og isthmusregionerne.270

Sammenlignende undersøgelser af en enkelt oral dosis af flere ikke-steroide antiinflammatoriske midler ved tre forskellige dosisniveauer hos rotter ved hjælp af histologisk evaluering og måling af fæcesblodtab med51 Cr-mærkede blodceller har også vist, at forskellige mønstre af ulceration kan fremkaldes af forskellige midler, når de indgives under identiske betingelser.271 Enkeltstående orale doser af nogle ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, herunder aspirin, gav udbredte overfladiske skader og afskalning af maveepitelet med ringe eller ingen inflammation 6 timer efter dosering, som helede fuldstændigt 2 uger senere. Denne skade var forbundet med forbigående fækalt blodtab. Derimod gav indometacin og ibuprofen både maveskader og afgrænsede, gennemtrængende sår langs den mesenteriale grænse af jejunum og ileum. Desuden var sårene stadig til stede efter 2 uger og var forbundet med langvarigt eller bifasisk blodtab. Farmakokinetiske faktorer kan også være af betydning. Lipidopløseligheden i mavens miljø med lav pH kan påvirke den lokale penetration i slimhinden.272

Dertil kommer, at fodringsforholdene påvirker fordelingen af erosioner og ulcera hos forsøgsdyr. Hos fastende rotter findes erosioner som følge af indometacinbehandling i mavekroppen, mens de hos konventionelt fodrede rotter er mest fremtrædende i tyndtarmen. En detaljeret undersøgelse viste, at rotter, der blev fodret i en time efter 24 timers faste og fik en enkelt dosis indometacin inden for 2 timer efter genfodring, udviklede erosioner og sår i antrummet, primært langs den lille krumning. Indometacin givet til fastende rotter gav erosioner i kropsslimhinden.273

En anden faktor, som man skal være opmærksom på, er, at kronisk indgift af ulcerogene forbindelser kan give et helt andet patologisk udseende end det, der findes efter indgift af en enkelt dosis. Administration af aspirin til rotter i 4 uger har vist sig at stimulere epithelproliferation af mavekroppen, men ikke af antralmucosa, muligvis ved en virkning på cyklisk adenosin 3′,5′ monofosfat (cyklisk AMP) eller ved at øge hastigheden af epithelafskalning.274 Et sådant respons kan være grundlaget for øget modstandsdygtighed hos maveslimhinden over for disse midlers kroniske påvirkning. Det kan også forklare tendensen til, at der opstår sår i antrum efter kronisk indgift af aspirinlignende stoffer, da det proliferative respons og formodentlig det adaptive potentiale synes mindre i denne del af maveslimhinden.

Både variationer mellem arter og stammeforskelle er blevet rapporteret i responsen på ulcerogene forbindelser. Ekstravasation af røde blodlegemer og større vaskulær skade blev observeret hos rotter, der blev behandlet med aspirin eller benoxprofen, end hos svin, der fik lignende doser.275

Det er også værd at bemærke, at i dyrefarmakologiske modeller, især dem, der anvender rotter, har COX-2-hæmmerne generelt vist sig at være mindre ulcerogene end de konventionelle ikke-steroide antiinflammatoriske midler, hvilket er i overensstemmelse med deres rapporterede virkninger hos patienter.276-280 Det simple koncept, at COX-1-hæmning forårsager gastrointestinale skader, og at selektiv COX-2-hæmning ikke er ulcerogen, er imidlertid blevet sløret af en række eksperimentelle observationer.281 For eksempel forsinker hæmning af COX-2 heling af mavesår gennem interferens med celleproliferation, angiogenese og modning af granulationsvæv.282 Desuden viste undersøgelser af højdosis-toksicitet, at COX-2-hæmmere kan forårsage gastrointestinal ulceration. For eksempel udviklede rotter, hunde og mus alle mavesår eller pylorusulceration ved behandling med COX-2-hæmmeren celecoxib, selv om den distale tyndtarm syntes at være mere markant påvirket.283 Interessant nok er det også blevet vist ved immuncytokemi, at fordelingen af COX-2 ekspression i interstitielle celler (monocytter, makrofager, fibroblaster og endotelceller) i lamina propria dominerer i det distale ileum, hvilket har ført til den tanke, at dette kan være en faktor i ileums større følsomhed end mavens for de ulcerogene virkninger af COX-2 hæmning.284

Diuretika og nogle angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACE-hæmmere) og angiotensin II-antagonister er blevet forbundet med udvikling af maverosioner og ulceration, når de er blevet administreret i høje doser til forsøgsdyr (figur 8.3).11,285 Disse virkninger synes dog at være relateret til de alvorlige elektrolytforstyrrelser, der fremkaldes af for høje doser af disse lægemidler. Dette er måske analogt med den velkendte forbindelse mellem erosion og blødning i mave-tarmkanalen og uræmi. Hunde synes at have en særlig disponering for denne virkning. Mikroskopisk undersøgelse kan vise, at denne form for ulceration er forbundet med aflejring af basofilt grundstof og mineral i bindevæv og blodkar i slimhinden.286 Den vaskulære skade, som kan opstå hos forsøgsdyr, der behandles med høje doser af kardioaktive lægemidler som f.eks. fosfodiesterasehæmmere, kan også forekomme i mavens intramukosale blodkar, og den inflammatoriske proces kan smitte af på kirtelslimhinden.”

Infiltration af maven med lymfocytter hos rotter, der blev behandlet med humant rekombinant interleukin 2 uden ulceration, blev rapporteret som en del af en multisysteminvolvering induceret af dette middel.287