Forudsiger virusdosis eller -belastning, hvor syg du bliver med COVID-19?

Passagerer på et krydstogtskib, der gik om bord fra Argentinas kyst i midten af marts, var ikke klar over, at de boede i et COVID-19 hotspot i mere end en uge efter skibets afgang.

Grunden til, at disse passagerer var uvidende? Fordi størstedelen af krydstogtskibets tilfælde var asymptomatiske.

Forskere peger nu på dette udbrud på krydstogtskibet, hvor alle passagerer fik udleveret kirurgiske masker, som bevis for, at universel maskering kan resultere i en højere andel af asymptomatiske COVID-19-tilfælde. Andre udbrud med overvejende asymptomatiske tilfælde, hvor der blev indført udbredt maskering i f.eks. fængsler og kødpakkerier, giver epidemiologiske data om, at masker kan reducere det virale inokulum – og dermed mindske sygdommens alvorlighed.

I New England Journal of Medicine skriver Monica Gandhi, MD, og George Rutherford, MD, fra University of California i San Francisco, at udbredt maskering af befolkningen kan virke som en slags “variolation”, idet personer udsættes for en mindre mængde viruspartikler, hvilket giver et immunforsvar.

Gandhi fortalte MedPage Today, at det virale inokulum, eller den første dosis virus, som en patient får ind, er en sandsynlig faktor, der bestemmer den endelige sygdomsværhedsgrad. Det er adskilt fra patienternes efterfølgende virusbelastning, dvs. niveauet af replikerende virus målt ved kopier pr. mL.

Hypotesen om “variolation” går ud på, at inokulumet på et vist niveau overvælder immunsystemet og fører til alvorlig sygdom. Med mindre end det (og tærsklen kan variere fra person til person), kan individet med succes bekæmpe infektionen med mild eller ingen klinisk sygdom.

“Sygdomme, hvor immunsystemet spiller en stor rolle for, hvor syg man bliver – og hvor immunsystemet bidrager til patogenesen – synes ikke at kunne håndtere et stort virusinoculum”, sagde Gandhi i et interview.

Svær COVID-19 kan være forårsaget af en reaktion kendt som cytokinstorm, en immunreaktion, hvor kroppen angriber sine egne celler og væv i modsætning til selve virussen. Selv om denne teori endnu ikke er blevet bevist (og andre teorier, såsom bradykininstorm, er blevet foreslået), kan en stor indledende dosis af SARS-CoV-2 være den udløsende faktor.

Testforsøg, der giver mennesker forskellige doser af viralt RNA, er naturligvis ikke etisk forsvarlige. Men dyreforsøg giver foreløbige beviser for, at viralt inokulum kan påvirke sygdommens sværhedsgrad, bemærkede Gandhi. I en undersøgelse af syriske hamstere havde de, der blev smittet med en højere dosis SARS-CoV-2, for eksempel dårligere resultater sammenlignet med dem, der blev smittet med mindre mængder virus.

Maskerede hamstere viste sig også at være mindre tilbøjelige til at få COVID-19-sygdom end dem uden maske, viste en separat undersøgelse. Og hvis de fik sygdommen, var den mere mild.

“Vi ved, at et højere inokulum af et infektiøst agens generelt gør folk mere syge,” sagde Peter Katona, MD, specialist i infektionssygdomme og professor ved University of California i Los Angeles.

Mens der er en del ny forskning, der tyder på, at viralt inokulum kan spille en rolle for sygdommens sværhedsgrad i COVID-19, har andre specialister i infektionssygdomme undersøgt, hvordan viral belastning – mængden af viralt RNA i blodbanen – også kan være en faktor for sygdommens sværhedsgrad.

I The Lancet Respiratory Medicine rapporterede en gruppe under ledelse af Carlos Cordon-Cardo, MD, PhD, fra Icahn School of Medicine at Mount Sinai i New York, at virusbelastningen hos patienter, der døde af COVID-19-sygdom, var betydeligt højere end hos patienter, der overlevede (gennemsnitlig log10 6,4 kopier pr. mL mod 5,2 kopier pr. mL, henholdsvis). Desuden observerede forskerne for hver ekstra enhed af viralt RNA, der blev påvist, en 7 % øget risiko for dødelighed.

En tidligere undersøgelse offentliggjort i The Lancet Infectious Diseases fandt også, at den gennemsnitlige virusbelastning i alvorlige coronavirustilfælde var mere end 60 gange større end i milde tilfælde, ifølge Yang Liu, MD, fra Nanchang University i Kina og kolleger.

Cordon-Cardos gruppe skrev, at selv om kategorisering af COVID-19-patienter stadig er en udfordring, vil “omdannelse af kvalitativ testning til en kvantitativ måling af viral belastning hjælpe klinikere med at risikostratificere patienter og vælge mellem tilgængelige terapier og forsøg.”

Ravina Kullar, PharmD, MPH, en ekspert i smitsomme sygdomme og epidemiolog, der taler på vegne af Infectious Disease Society of America, sagde, at spørgsmålet om, hvordan udbydere skal behandle patienter med en høj viral belastning, er et kritisk spørgsmål.

Patienter med en højere viral belastning “bør potentielt sættes på steroid dexamethason fra starten, snarere end et antiviralt middel, for at hjælpe med at forhindre den cytokinstorm, der kan føre til dårligere resultater,” sagde Kullar.

Men den forskning, der undersøger, om patienter med en højere viral belastning vil lide dårligere resultater, er ikke afgørende. En sydkoreansk baseret undersøgelse offentliggjort i JAMA Internal Medicine fandt, at viral belastning ikke var anderledes hos asymptomatiske patienter end hos dem med symptomer.

Selv om eksperterne mener, at der er beviser for, at viral belastning kan indikere, hvor alvorlig COVID-19 kan være, tror de heller ikke, at det er den eneste faktor, der bidrager til alvorlig sygdom.

“Jeg tror, at det hele afhænger af nogens immunsystem,” sagde Kullar. “Viral belastning er en del af billedet, men det er ikke det fulde billede.”

Patienter, der er ældre, har allerede eksisterende tilstande som hjerte-kar-sygdomme eller kræft eller mangler i immunsystemet, er stadig i risiko for alvorlig sygdom, og viral belastning isoleret set er måske ikke en præcis forudsigelse.

Katona sagde, at der stadig er mange ubesvarede spørgsmål om viral belastning og sygdomsgrad: hvordan den for eksempel hænger sammen med overførbarhed, samt den bedste måde at måle den på (spyt vs. nasopharyngeale prøver).

“Vi kender nogle af de ukendte, men der er også mange ukendte ukendte,” sagde Katona. “Jeg er overbevist om, at den virale belastning gør en forskel. Vi har bare ikke været i stand til at vise det konsekvent.”