Studieudvælgelse
Resultaterne af litteratursøgningen er vist i fig. 1. Søgninger i Medline- og EMBASE-databaserne gav 193 referencer. Yderligere 44 citater blev fundet ved en omfattende søgning i bibliografierne for udvalgte artikler. Af de 237 identificerede undersøgelser blev 180 undersøgelser udelukket efter en overfladisk gennemgang af titlen, resuméet og, om nødvendigt, af resultatafsnittet. Den fulde tekst af de resterende 57 artikler blev gennemgået i detaljer. Fyrre af de resterende undersøgelser blev udelukket: 11 rapporter undlod at rapportere specifikke diagnoser; 6 rapporter havde for snævre inklusionskriterier; 6 rapporter inkluderede patienter uden konjugeret hyperbilirubinæmi; 6 rapporter var ikke case-serier eller kohortestudier; 5 rapporter havde emner med tidligere identificerede sygdomsprocesser; 2 undlod at inkludere en detaljeret klinisk evaluering; 1 havde hver især vage inklusionskriterier, ikke-konsekvente patienter, inkluderede den samme patientpopulation fra en anden udvalgt undersøgelse eller havde en stikprøvestørrelse på mindre end 10. De resterende 17 undersøgelser udgør denne gennemgang .
Summary of Literature Search
Studiekarakteristika og resultater
De 17 undersøgelser, der opfyldte inklusionskriterierne, er præsenteret i tabel 1 . Disse rapporter varierede i størrelse fra 20 til 249 deltagere og repræsenterede en verdensomspændende stikprøve (USA, Tyrkiet, Det Forenede Kongerige, Bangladesh, Kina, Sverige, Sydafrika, Iran, Nigeria, Australien, Indien og Thailand). Børn blev udtaget fra enkelte centre i 15 undersøgelser og hele regioner i 2 undersøgelser. Antallet af patienter, der er inkluderet i denne gennemgang, er 1692.
Etiologierne af infantil konjugeret hyperbilirubinæmi, fordelt på undersøgelser, er vist i tabel 2. Humphrey et. al rapporterede 15 forsøgspersoner med “præmaturitet, sepsis og parenteral ernæring” . Disse forsøgspersoner blev grupperet i kategorien “andet”, fordi det ikke var muligt at vælge en enkelt ætiologi. Tolia et. al. udelukkede personer, hvis kolestatiske gulsot forsvandt efter 6 måneder, og som således ikke gennemgik en fuldstændig diagnostisk undersøgelse . Johnson et. al. udelukkede ni forsøgspersoner med galdevejsobstruktion, men “var enten for syge eller forældrene afviste ex-lap at definere arten”, og otte udiagnosticerede forsøgspersoner, som ikke vendte tilbage til en ny evaluering . Alle 17 af disse patienter blev medtaget i denne undersøgelse og kategoriseret som “andet”. Spivak udelukkede fem forsøgspersoner, som “ikke fik foretaget scanninger, fordi de enten var for syge til at blive transporteret eller døde før undersøgelsen” . Disse forsøgspersoner blev inkluderet og klassificeret som “andet”. Motala et. al udelukkede TPN-associeret kolestase, og Danks et. al udelukkede forsøgspersoner med koledochale cyster . Forsøg på at kontakte disse forfattere var forgæves. Trods udelukkelse af specifikke diagnoser blev disse undersøgelser bibeholdt.
Syntese af resultater
Etiologierne for konjugeret hyperbilirubinæmi hos spædbørn blev defineret kategorisk, efter proces og efter specifik sygdomsenhed, hvor der forelå tilstrækkelige data. De kategoriske ætiologier er vist i tabel 3. Af de 1692 personer, der indgår i denne gennemgang, blev INH rapporteret hos 440 personer (26,0 %), EHBA forekom hos 438 personer (25,9 %), og infektion blev identificeret hos 194 personer (11,5 %). Mindre almindelige kategoriske årsager til kolestatisk gulsot hos spædbørn var bl.a: TPN-associeret kolestase (109 personer, 6,4 %), stofskiftesygdom (74 personer, 4,4 %), alfa-1-antitrypsinmangel (70 personer, 4,1 %), perinatal hypoxi/ischæmi (62 personer, 3,7 %), mangel på interlobulær galdegang (42 personer, 2,5 %), koledochalcysten (36 personer, 2,5 %), koledochalcysten (2,5 %), koledochalcysten (2,5 %) og koledochalcysten (2,5 %).1 %), hypopituitarisme/hypothyroidisme (33 forsøgspersoner, 2,0 %), hæmolyse (24 forsøgspersoner, 1,4 %), inspiceret galdesyndrom (23 forsøgspersoner, 1,4 %), PFIC (17 forsøgspersoner, 1,0 %), Alagilles syndrom (16 forsøgspersoner, 1,0 %) og cystisk fibrose (15 forsøgspersoner, 0,9 %). Diagnoser kategoriseret som “andre” forekom hos 99 personer (5,9 %) og er anført i tabel 4.
De specifikke infektiøse ætiologier, der er forbundet med infantile konjugerede hyperbilirubinæmier, er vist i tabel 5. Blandt de 194 personer med en infektiøs ætiologi blev CMV identificeret hos 65 personer (33,5 %). Sepsis (24,7 %), medfødt syfilis (10,8 %) og E. coli UTI (9,8 %) var de næsthyppigste identificerede entiteter. Blandt patienterne med sepsis blev der identificeret bakterielle og virale ætiologier hos 11 af dem: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus species, Klebsiella species, E. coli, cocksackie B og parainfluenza type 3 .
Tabel 6 viser stofskiftesygdomme, der er forbundet med konjugeret hyperbilirubinæmi hos spædbørn. Blandt de 74 forsøgspersoner, der rapporteredes at have en metabolisk sygdom, blev galaktosæmi identificeret hos 27 forsøgspersoner (36,5 %). Tretten forsøgspersoner (17,6 %) havde en udefineret metabolisk sygdom. Glykogenlagersygdom, tyrosinæmi og jernlagersygdom tegnede sig for henholdsvis 9,5, 8,1 og 8,1 %.
Risiko for skævhed på tværs af undersøgelser
Studiernes størrelse varierede fra 20 til 249 forsøgspersoner; den største undersøgelse tegnede sig for 14,7 % af den samlede prøve, hvilket reducerede risikoen for selektionsskævhed i de sammenlagte resultater. Forsøgspersonerne repræsenterede 12 lande og fem kontinenter; 2 undersøgelser trak patienter fra hele regioner, og de resterende undersøgelser repræsenterede hver et klinisk sted. Otte af centrene var henvisningssteder. Ni af undersøgelserne var prospektive, og otte var retrospektive. Fem undersøgelser fokuserede på specifikke diagnostiske teknikker til at skelne galdeatresi fra neonatal hepatitis.
Tiker et. al og Ipek et. al undersøgte personer, der blev indlagt på neonatale intensivafdelinger . I Tiker et. al afveg de ætiologiske prævalensrater fra de andre undersøgelser, hvilket formentlig skyldtes undersøgelsens snævre inklusion af nyfødte under 1 måned gamle .
Variationer i forbindelse med terminologi, f.eks. “neonatal hepatitis”, “idiopatisk neonatal hepatitis” og “kolestatisk gulsot”, blev mødt i flere undersøgelser . I forbindelse med denne gennemgang blev patienterne kategoriseret som idiopatisk neonatal hepatitis, hvis der ikke blev fundet nogen underliggende ætiologi. Yachha et. al klassificerede syv forsøgspersoner som neonatal hepatitis og 11 som neonatalt kolestatisk syndrom af ubestemt ætiologi; neonatal hepatitis forsøgspersoner blev omklassificeret til INH og resten blev omklassificeret som “andet” i denne gennemgang.
Sammenfaldende diagnoser var også en kilde til bias på tværs af undersøgelser. Ipek et. al kategoriserede hvert emne under en enkelt ætiologi, men rapporterede, at “størstedelen af spædbørnene (80,4 %) havde samtidige kliniske lidelser, der kunne have bidraget til udviklingen af konjugeret hyperbilirubinæmi”. Aanpreung et. al citerede 46 forsøgspersoner med TPN-associeret kolestase, men rapporterede, at 41 af disse spædbørn var for tidligt fødte, og “TPN var ikke en enkelt årsag, da der kunne være andre årsager såsom hypoxi, sepsis og medicininduceret” . Disse 46 emner blev kategoriseret under TPN-associeret kolestase, da forfatteren valgte at identificere dem som sådan. På samme måde rapporterede Humphrey et. al 15 personer med “præmaturitet med sepsis og parenteral ernæring” . Da dette omfattede flere diagnoser, uden at en enkelt diagnose blev foretrukket, blev disse forsøgspersoner klassificeret som “andet”. Tolia et. al kategoriserede et emne som både neonatal hepatitis og TPN-associeret kolestase . Dette emne blev omkategoriseret under TPN-associeret kolestase.
Og selv om Downs syndrom ikke er en bevist årsag til konjugeret hyperbilirubinæmi, blev det nævnt som ætiologi i 4 undersøgelser . I disse tilfælde, hvis der blev identificeret flere diagnoser, blev den mest sandsynlige årsag anvendt til at kategorisere emnet; hvis Downs syndrom var den eneste diagnose, blev emnet kategoriseret som “andet”. Tiker et. al identificerede Downs syndrom som ætiologi i tre forsøgspersoner, hvoraf 2 af dem havde samtidige diagnoser af hypothyreose og idiopatisk neonatal hepatitis . Disse 2 personer blev inddelt i kategorier på grundlag af den samtidige diagnose. Fischler et. al angav Downs syndrom som den eneste diagnose hos én person . Mowat et. al identificerede “kromosomal trisomi” som “muligvis, men ikke definitivt årsagsskabende” til neonatal hepatitis hos fire personer, som ikke havde beviser for andre ætiologier . Disse fire personer blev klassificeret som “andre”. Aanpreung et. al angav Downs syndrom som den eneste ætiologi hos 11 forsøgspersoner .
Begrænsninger
Infantile konjugeret hyperbilirubinæmi viser sig med vedvarende gulsot som en del af en klinisk konstellation, der kan omfatte andre symptomer baseret på den underliggende ætiologi. Differentialdiagnosen er bred og kræver rettidig evaluering . De data, der præsenteres i denne gennemgang, tyder på, at INH, EHBA og infektion (med CMV som den mest almindelige infektion) tegner sig for 63,36 % af alle tilfælde af spædbørn, der præsenteres med forhøjede serumkoncentrationer af konjugeret bilirubin.
Den diagnostiske evaluering bør styres af symptomatologien og kan omfatte forskellige billeddiagnostiske undersøgelser og serologiske, hæmatologiske og urinundersøgelser for forskellige infektioner og endokrinopatier samt genetisk testning for medfødte fejl i metabolismen. Mens den endelige diagnose af EHBA kræver en perkutan leverbiopsi, undersøger igangværende forskning mindre invasive metoder til at skelne EHBA fra andre ætiologier af infantil konjugeret hyperbilirubinæmi .
Inkonsistens i den diagnostiske tilgang er en væsentlig begrænsning i denne gennemgang. Selv om der findes generelle retningslinjer for evaluering af spædbørn med konjugeret hyperbilirubinæmi, er rapporter, der er offentliggjort før udarbejdelsen af disse retningslinjer, medtaget i den foreliggende gennemgang . Desuden varierer den diagnostiske praksis fra land til land, og flere undersøgelser fokuserede på evnen af en specifik radiologisk test til at skelne EHBA fra andre årsager til konjugeret hyperbilirubinæmi. Tilsammen kan disse forhold indføre iboende uligheder i evalueringen og kan bidrage til bias blandt disse undersøgelser .
Variabilitet i prøvepopulationer er også en potentiel kilde til bias. Selv om 12 lande og 5 kontinenter er repræsenteret, er der ingen data fra Østeuropa eller Sydamerika. Sygdomme, der kan være unikt udbredt i disse områder, kan være underrepræsenteret. Endelig kan sammenfattende data, der omfatter emner fra hele verden, være mindre relevante for et bestemt land i betragtning af den ulige fordeling af ætiologier mellem udviklede lande og udviklingslande samt sygdomme, der er endemiske i øst og vest.
Finalt er brugen af kategorien INH til at omfatte alle idiopatiske tilfælde af infantil konjugeret hyperbilirubinæmi en potentiel kilde til bias i denne gennemgang . Mens Ipek et. al definerede INH som konjugeret hyperbilirubinæmi, der fortsætter ud over 3 måneder uden en anden identificerbar årsag , har flere undersøgelser ikke specifikt brugt udtrykket INH eller givet en definition.