Effekter af fødevarer på biotilgængeligheden af amfetamin hos raske voksne efter indgivelse af SHP465 kapsler med blandet amfetaminsalt med forlænget frigivelse

Studieopbygning og behandling

Denne fase I, åbne, randomiserede, randomiserede, enkeltdosis, trevejs crossover-undersøgelse hos raske voksne (i alderen 18-55 år) blev udført fra 27. december 2004 til 26. januar 2005. Undersøgelsesprotokollen og formularen med informeret samtykke blev godkendt af Covance Clinical Research Unit Institutional Review Board (Madison, WI, USA). Undersøgelsesprotokollen blev udført i overensstemmelse med principperne fra den 18. Verdenslægeforsamling og ændringer fra den 29., 35., 41. og 48. Verdenslægeforsamling og International Conference on Harmonization Good Clinical Practices.

Undersøgelsen bestod af screening, baseline og tre behandlingsperioder med enkeltdosis; hver enkeltdosisbehandlingsperiode var adskilt af en ≥ 7-dages vaskeperiode (fig. 1). Ved screening, som fandt sted inden for 28 dage efter check-in til den første behandlingsperiode, modtog de potentielle deltagere skriftlige oplysninger og en forklaring på undersøgelsen. Alle deltagere skulle give informeret samtykke efter at have modtaget disse oplysninger; der blev ikke udført nogen undersøgelsesprocedurer, før der blev givet samtykke.

Screeningprocedurer omfattede vurdering af deltagernes egnethed baseret på inklusions-/eksklusionskriterier; indsamling af demografiske, medicinske og medicinske anamneser samt fysiske undersøgelsesdata; vurdering af vitale tegn (efter at deltageren var siddende og i hvile i 5 minutter) og af et 12-leddet elektrokardiogram (efter 5 minutters hvile); laboratorieprøver (hæmatologi, serumbiokemi, urinanalyse); en serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder; og en urinscreening for alkohol og misbrugsmidler.

Efter screening blev kvalificerede deltagere randomiseret til en behandlingssekvens ved hjælp af et randomiseringsskema, der anvender to 3 × 3 latinske kvadrater med hver behandlingsbetingelse (fig. 1). Undersøgelsesdeltagerne blev randomiseret i seks doseringssekvensgrupper (ABC, ACB, BAC, BCA, CAB og CBA), hvor A var den fastede tilstand, B var den fodrede tilstand og C var den dryssede tilstand. To eller tre deltagere blev inkluderet i hver sekvens. Til fastebetingelsen blev 50 mg SHP465 MAS administreret som en intakt kapsel efter en faste på ≥ 10 h (referencebehandling). I den fodrede tilstand blev 50 mg SHP465 MAS givet som en intakt kapsel 30 min. efter starten af et standardfedtholdigt måltid (ca. 800-1000 kalorier, med ca. 50 % af kalorierne fra fedt). I den dryssede tilstand blev 50 mg SHP465 MAS administreret efter en faste på ≥ 10 timer, hvor kapselindholdet blev indtaget umiddelbart efter at være drysset på en spiseskefuld æblemos. Under hver betingelse skulle SHP465 MAS administreres til deltageren omkring kl. 8.00 om morgenen sammen med 8 ounces vand. Efter behandlingen skulle alle deltagere faste i 4 timer, hvorefter der blev serveret et måltid. Deltagerne fik lov til at tage en lur i perioden efter doseringen, med undtagelse af de første 4 timer efter doseringen, og de blev ikke begrænset i deres deltagelse i organiserede aktiviteter. Det var dog forbudt at øge deres sædvanlige aktivitetsniveau før og i løbet af de 60 timer efter dosering. Deltagerne var også forbudt at indtage fødevarer eller drikkevarer, der indeholdt alkohol, koffein/xanthin eller ascorbinsyre i 48 timer før baselinebesøget til 60 timer efter dosis.

Morgenen før en planlagt behandlingsperiode blev kvalificerede deltagere indlagt på klinikken, og følgende procedurer blev gennemført: bekræftelse af berettigelse baseret på inklusions-/eksklusionskriterier, en fysisk undersøgelse, en vurdering af vitale tegn (efter 5 minutters hvile) og af et 12-punkts elektrokardiogram (kl, kl. 12.00 og kl. 16.00 efter 5 minutters hvile), kliniske laboratorieundersøgelser, en graviditetstest i serum for kvinder i den fødedygtige alder, en urinundersøgelse for alkohol og misbrug af stoffer og vurdering af samtidig medicinering og bivirkninger (AE’er). Deltagerne forblev på klinikken indtil afslutningen af blodprøvetagningen 60 timer efter dosen. Alle deltagere modtog et opfølgende telefonopkald 30 ± 5 dage efter den sidste eksponering for undersøgelsesmedicinen for at vurdere AEs.

Deltagere

I alt 16 raske voksne (i alderen 18-55 år) mænd og kvinder uden klinisk signifikante unormale resultater og med et body mass index mellem 20 og 29 kg/m2 var berettiget til at deltage i undersøgelsen. Kvinder skulle være postmenopausale, kirurgisk sterile eller have en negativ serum graviditetstest før deltagelse i undersøgelsen og skulle anvende eller indvillige i at anvende acceptable præventionsmetoder i hele undersøgelsens varighed og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsespræparatet.

Individer blev udelukket fra undersøgelsen, hvis de havde en aktuel eller tilbagevendende sygdom, der kunne påvirke virkningen, absorptionen eller dispositionen af SHP465 MAS, eller hvis de havde en aktuel lidelse eller en medicinsk historie, der kan kræve behandling, reducere sandsynligheden for gennemførelse af undersøgelsen, påvirke gyldigheden af undersøgelsesresultaterne eller udgøre en unødig risiko fra undersøgelseslægemidlet eller procedurerne eller bringe deltagerens sikkerhed i fare. En historie med ukontrolleret hypertension, et baseline systolisk blodtryk (SBP) > 139 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) > 89 mmHg eller enhver kendt eller formodet strukturel hjerteafvigelse var også ekskluderende. Yderligere udelukkelseskriterier var en historie med alkohol- eller andet stofmisbrug eller en positiv urinscreening for misbrug af stoffer; brug af nikotinholdige produkter i enhver form; brug af receptpligtig medicin inden for 14 dage før baseline, enhver håndkøbsmedicin inden for 7 dage før baseline, ethvert kendt enzymforandrende middel inden for 30 dage før baseline (eller under studiet), der kan ændre farmakokinetikken af SHP465 MAS, eller ethvert forsøgsmedicin inden for 30 dage før indskrivning; en kendt eller formodet intolerance eller overfølsomhed over for amfetamin eller beslægtede lægemidler; og en kendt eller formodet allergi over for æbler, æblemos eller andre fødevarer i det fedtholdige måltid.

Endpunkter

Farmakokinetik

Blodprøver til bestemmelse af plasmaamfetaminkoncentrationer blev indsamlet 30 min. før dosis (time 0); med timeintervaller op til 10 timer efter dosis; og 12, 14, 16, 24, 36, 48 og 60 timer efter dosis. Farmakokinetiske parametre, der blev vurderet, omfattede maksimal plasmakoncentration (Cmax), tid til Cmax (tmax), areal under plasmakoncentrationstidskurven fra tidspunkt 0 til det sidst målte tidspunkt (AUC0-last) og fra tidspunkt 0 til uendelig (AUC0-inf), terminal halveringstid (t½) og hastigheds-konstant i den terminale fase (λz). Den lineære trapezregel blev anvendt til beregning af arealet under kurven. De farmakokinetiske parametre blev beregnet med ikke-kartotekniske teknikker ved hjælp af WinNonlin® Professional, version 4.1 (Pharsight Corporation, Mountainview, CA, USA).

Bioanalytiske metoder

Valideret væskekromatografi med tandem-massespektrometri blev anvendt til at evaluere d- og l-amfetaminniveauer. Plasmakoncentrationerne blev beregnet ved hjælp af en ottepunkts standardkurve (0,5-75 ng/mL). Præcisionen af analysen varierede fra 0,8 til 6,2 % for d-amfetamin og fra 1,1-4,6 % for l-amfetamin. Analysens nøjagtighed varierede fra 90,8 til 108,1 % for d-amfetamin og fra 91,3 til 107,3 % for l-amfetamin. Plasmaprøver < 0,5 eller > 75 ng/mL blev anset for at være henholdsvis under den nedre grænse eller over den øvre grænse for kvantificering. Prøverne blev analyseret samtidig med kalibreringsstandarder og kvalitetskontrolprøver, der blev fremstillet i en 0,5 ml alikvot af ethylendiamintetraeddikesyre humant plasma.

Prøverne blev ekstraheret sammen med en deutereret, racemisk, intern amfetaminstandard ved væske-væskeekstraktion i hexan efterfulgt af tilbageekstraktion i syre; natriumethylendiamintetraeddikesyre blev anvendt som antikoagulant. Efter realkalinisering blev analyterne derivatiseret med benzoylchlorid, og benzoylderivaterne af amfetamin blev ekstraheret i hexan. Ekstrakterne blev tørret, rekonstitueret i den mobile fase og injiceret på en chiral, højtydende væskekromatografisk kolonne (Chiralcel® OB-H 5 µm, 4,6 × 150 mm med en Chiralcel® OB 10 µm, 4,6 × 50 mm). Efter adskillelse af analysanderne blev der tilsat ammoniumformiat som en postkolonnetilsætning for at forbedre ioniseringen af analysanden. Alle forbindelser blev detekteret ved at anvende systemet i multipel reaktionsovervågningstilstand. De overvågede overgange var m/z 240 → 91 for amfetamin og m/z 246 → 93 for den deutererede amfetamin. Micromass MassLynx™, version 4.0 (Waters Corporation, Milford, MA, USA) software blev anvendt til dataindsamling.

Sikkerhed og tolerabilitet

Sikkerheds- og tolerabilitetsforanstaltninger omfattede vurderinger af behandlingsudløsende AE’er (TEAE’er) og vitale tegn. Vitalparametre (herunder puls, SBP og DBP) blev indsamlet, efter at deltageren havde siddet ned i 5 minutter 30 min før dosis (time 0) og 2, 4, 8, 12, 24 og 60 timer efter dosis. Der blev taget 12-ledede elektrokardiogrammer efter 5 minutters hvile i time 0 og 2, 4, 8, 12, 24 og 60 timer efter dosen. Forekomsten af AE’er og brugen af ledsagende medicin blev registreret i hele hver behandlingsperiode.

Data og statistiske analyser

Der blev ikke foretaget en formel beregning af stikprøvestørrelsen for denne undersøgelse på grund af begrænsede data, der var tilgængelige til estimering på det tidspunkt, hvor undersøgelsen blev gennemført. Farmakokinetiske analyser blev udført i den farmakokinetiske population, defineret som alle deltagere, der modtog en eller flere doser af SHP465 MAS, og som havde evaluerbare koncentrationstidsprofiler for d- eller l-amfetamin. Farmakokinetiske parametre er rapporteret deskriptivt og blev analyseret ved hjælp af variansanalyse med sekvens, periode og behandling som faste effekter og deltager nested inden for en sekvens som en tilfældig effekt; naturlige logtransformationer blev anvendt til at vurdere Cmax, AUC0-inf og AUC0-last. Eksponerede mindstkvadratmidler (LSM) for hver behandling blev opnået for Cmax, AUC0-inf og AUC0-last, og forholdet mellem de eksponerede LSM med 90 % konfidensintervaller for hver testbetingelse (fodret og drysset) i forhold til referencebetingelsen (fastet) blev beregnet. Hvis 90 % konfidensintervallerne for LSM-forholdet faldt inden for intervallet 80-125 %, blev det anset for at indikere, at der ikke var nogen effekt af indtagelse af et måltid med højt fedtindhold eller af at drysse kapselindholdet på æblemos på biotilgængeligheden af SHP465 MAS i forhold til den faste tilstand. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Sikkerheds- og tolerabilitetsendepunkter blev vurderet i sikkerhedspopulationen, defineret som alle deltagere, der modtog en eller flere SHP465 MAS-doser i løbet af undersøgelsen. Sikkerheds- og tolerabilitetsdata er rapporteret ved hjælp af beskrivende statistik.