Ductal Carcinoma In Situ: What the Pathologist Needs to Know and Why

Abstract

Ductal carcinoma in situ er en proliferation af maligne epitelceller begrænset til det ductolobulære system i brystet. Det betragtes som en forløber for invasiv brystkræft, og når det identificeres, behandles patienterne med en kombination af kirurgi, +/- strålebehandling og +/adjuverende tamoxifen. Der findes imidlertid ingen gode biomarkører, som med nøjagtighed kan forudsige, hvilke tilfælde af DCIS, der er bestemt til at udvikle sig til invasiv sygdom, eller hvilke patienter, der efter behandling er tilbøjelige til at få et tilbagefald; i en tid med mammografiscreening synes det derfor sandsynligt, at mange patienter med DCIS overbehandles. I denne artikel beskrives de parametre, der bør indgå i en patologirapport for et tilfælde af DClS med nogle forklaringer om deres betydning for god klinisk beslutningstagning.

1. Definition

Ductal carcinoma in situ (DCIS) defineres som en proliferation af maligne epithelceller, der ikke har brudt det myoepitheliale lag i det ductolobulære system. DCIS er en meget heterogen sygdom med hensyn til præsentation, morfologi, biomarkørekspression, underliggende genetiske ændringer og naturlig progression. Den betragtes som en forløberlæsion med en relativ risiko (RR) på 8-11 for den efterfølgende udvikling af invasivt karcinom . I de fleste tilfælde er DCIS involveret i brystet på en unicentrisk segmental måde, og ægte multicentrisk sygdom er usædvanlig og forekommer i ca. 10 % af tilfældene.

2. Epidemiologi

DCIS udgør i øjeblikket ~20-25% af alle nydiagnosticerede brystkræfttilfælde i Nordamerika i forhold til ~5% af tilfældene i begyndelsen af 1980’erne . Denne store stigning i incidensen kan i vid udstrækning tilskrives indførelsen af screeningmammografi. I øjeblikket opdages 80-85 % af DCIS-tilfældene ved mammografi, mens resten opdages som en palpabel knude eller en ændring/udledning fra brystvorten . Det er interessant, at forekomsten af DCIS hos kvinder >50 år har været faldende siden 2003, hvilket kan hænge sammen med den faldende brug af postmenopausal hormonbehandling, mens forekomsten af DCIS fortsat stiger for kvinder under 50 år . Ud over den dramatiske stigning i forekomsten af DCIS-detektion har indførelsen af screeningsmammografi ført til et fald i dødeligheden som følge af DCIS; dødeligheden som følge af DCIS diagnosticeret mellem 1978 og 1983 (før screeningsmammografi) var 3,4 % efter 10 år sammenlignet med 1,9 % efter 10 år med DCIS diagnosticeret mellem 1984 og 1989 (screening-æraen). Desuden har spektret af DCIS-diagnoser ændret sig med anvendelsen af screening, idet der er blevet diagnosticeret flere DCIS af lav og mellemste grad, mens den relative andel af DCIS af høj grad er faldet.

Risikofaktorer for udvikling af DCIS ligner dem for invasiv brystkræft, hvilket tyder på, at begge sygdomme er ætiologisk relateret og omfatter stigende alder (gennemsnitsalderen ved diagnosticering af DCIS er 50-59 år), familiehistorie med en førstegradsslægtning med brystkræft, nulliparitet eller sen alder ved første fødsel, sen alder ved overgangsalderen, langvarig brug af postmenopausal hormonbehandling, forhøjet body mass index (BMI) hos postmenopausale kvinder, BRCA-mutationsstatus og høj mammografisk brysttæthed . Forholdet mellem etnicitet og DCIS undersøges i øjeblikket intensivt.

3. Billeddannelse og DCIS

DCIS viser sig almindeligvis mammografisk med forkalkninger enten af lamineret art (normalt forbundet med DCIS af lavere grad) eller af amorf/pleomorphisk art (mere almindeligt forbundet med DCIS af høj grad). Et mindretal af mammografisk påviste DCIS’er (<20%) er forbundet med masser eller områder med arkitektonisk forvrængning, og mammografi har vist sig at undervurdere DCIS’ernes udbredelse med op til 1-2 cm i forhold til den endelige histologi. MRI kan påvise DCIS af høj grad, men er upålidelig til påvisning af læsioner af lavere grad.

4. Bruttopatologi

Typisk giver DCIS ikke en læsion, der klart kan identificeres ved makroskopisk undersøgelse af det resecerede eksemplar; undtagelser omfatter tilfælde af højgrads DCIS med comedo-nekrose, hvor udvidede kanalrum med “bløde centre” kan være synlige, og nogle tilfælde af solid papillær DCIS, som kan resultere i en masselæsion af varierende størrelse med en afgrænset margen.

5. Klassifikation af DCIS

Trods forekomsten af DCIS findes der ikke noget ensartet accepteret klassifikationssystem, men der er dog en voksende konsensus om, at graden er vigtigere end morfologien.

5.1. Klassificering af DCIS

Der findes tre almindeligt refererede klassifikationsordninger for DCIS, som alle anvender vurdering af nukleær grad og tilstedeværelse/type af nekrose, og nogle anvender desuden cellulær polaritet til at tildele en samlet grad . Der er ikke blevet godkendt ét system; en konsensuskonference og College of American Pathologists anbefaler dog, at en patologirapport bør indeholde en beskrivelse af nukleær grad, tilstedeværelse og type af nekrose og de tilstedeværende arkitektoniske mønstre . Når vi derfor taler om “grad” af DCIS, er det nu almindeligt accepteret, at der henvises til læsionens nukleare grad.

Der kan identificeres tre nukleare grader: lav (1), intermediær (2) og høj (3).

Grad 1 (lav grad)

Kernerne er monomorfe og 1,5 til 2 gange diameteren af en RBC med uanseelige nukleoler og diffust kromatin. Kerner er normalt orienteret (polariseret) mod lumen (Figur 1).

Figur 1

Lav-grade DCIS. De neoplastiske celler viser små ensartede kerner med fint kromatin og er polariseret omkring sekundære lumina.

Grad 2 (mellemgrad)

Kernerne er hverken 1 eller 3.

Grad 3 (høj grad)

Kernerne er store og pleomorfe, >2,5 gange diameteren af en RBC med mere end én nukleolus pr. celle, og indeholder uregelmæssigt kromatin. Kerneorienteringen er normalt uregelmæssig (ikke polariseret) (Figur 2).

Figur 2

High-grade DCIS. De neoplastiske celler udviser markant forstørrede kerner med betydelig pleomorfi, groft kromatin og manglende polaritet.

Der kan identificeres to typer af nekrose.

Comedo Type

Centrale områder med nekrose, spøgelseskonturer af celler og celleaffald (Figur 3).

Figur 3

Højgradig DCIS med central nekrose af comedotypen.

Non-Comedo Type

Individuel celle nekrose normalt i form af apoptotiske celler.

I virkeligheden viser de fleste substantielle tilfælde af DCIS en række forskellige grader inden for den samme læsion. Allred og kolleger har i en serie på 120 tilfælde af ren DCIS vist, at 45,8 % af tilfældene viste områder af forskelligartethed med hensyn til nukleær grad (NG); 30 % af tilfældene indeholdt områder med NG 1 og 2, 6,6 % havde en blanding af NG 2 og 3, og 9,2 % havde en blanding af NG 1, 2 og 3 . Der findes ingen klare retningslinjer for, hvordan man skal håndtere dette scenario, men generelt bør man klassificere til den “højeste” grad i læsionen, hvis den udgør en væsentlig del (>10%) af tilfældet. Interobserveroverensstemmelse ved tildeling af en grad er i bedste fald moderat.

Tavassoli har foreslået et alternativt klassificeringssystem for alle atypiske og maligne intraduktale proliferationer, som omfatter DCIS. I dette system erstatter udtrykket duktal intraepithelial neoplasi (DIN) de beskrivende udtryk, der almindeligvis anvendes for atypiske og maligne intraduktale proliferationer, og der anvendes en gradueret numerisk og alfabetisk betegnelse til at tildele læsionens sværhedsgrad; som sådan betegnes DCIS af lav grad som DIN 1C, DCIS af intermediær grad som DIN II og DCIS af høj grad som DIN III. Selv om dette system har mange fordele, er det indtil nu ikke blevet bredt anvendt i det kliniske samfund.

5.2. Morfologiske varianter af DCIS

Der findes mange morfologiske varianter af DCIS, herunder comedo, solid, clinging, cribriform, papillær, solid variant af papillær DCIS, mikropapillær, neuroendokrin, apokrin, cystisk sekretorisk og Pagets-sygdom. En betydelig del af DCIS-læsionerne vil indeholde mere end én morfologisk variant, og alle varianter bør nævnes i den endelige synoptiske rapport. De fleste af disse morfologiske varianter er velkendte for praktiserende patologer, men nogle af dem er tilstrækkeligt sjældne eller har nogle forbehold, som fortjener at blive nævnt.

Solidt papillært karcinom og indkapslet (intracystisk) papillært karcinom

Mens disse enheder traditionelt er blevet betragtet som varianter af DCIS, har nyere undersøgelser vist, at når der anvendes immunhistokemiske markører for myoepithelceller, har nogle læsioner vist sig at mangle sådanne celler omkring tumorens periferi; I sådanne tilfælde er det ikke afklaret, om læsionen virkelig er DCIS eller et lavgrads invasivt karcinom med skubbende tumorgrænser. Rakha og kolleger har anbefalet at betragte de læsioner med påviselige myoepitheliale celler som DCIS og dem uden som en særlig type invasivt karcinom. I deres undersøgelse var disse læsioner forbundet med en lav forekomst af stromal/skeletmuskelinvasion, lav hyppighed af lymfeknudemetastase (3 %) og sjælden udvikling af lokalt eller fjernrecidiv. De konkluderer således, at disse læsioner er kendetegnet ved en indolent adfærd og en yderst gunstig prognose. De understreger endvidere, at disse læsioner kan behandles med passende lokalbehandling uden behov for adjuverende kemoterapi.

Mikropapillær DCIS

Mikropapillært karcinom er en variant af DCIS, der er karakteriseret ved tilstedeværelsen af intraluminale tuer af ondartede celler, som mangler en egentlig fibrovaskulær kerne. Når det er til stede i “ren” form, dvs. ikke blandet med andre morfologiske varianter, er det i en undersøgelse blevet vist at være forbundet med omfattende sygdom, der involverer flere kvadranter .

Apokrin DCIS (ADCIS)

Scott et al. anbefalede, at apokrin DCIS anerkendes som en særlig variant af DCIS på grund af dens sjældenhed, de specifikke udfordringer med at skelne den fra atypiske apokrine proliferationer og vanskelighederne med at tildele en præcis grad . Der er beskrevet mange morfologiske varianter af apokrin DCIS, herunder solide, cribriforme og comedo-subtyper, men det er de karakteristiske cellulære træk ved store celler med rigeligt eosinofilt cytoplasma med forstørrede kerner og fremtrædende nukleoli, der definerer denne enhed.

Den nukleære klassificering af apokrin DCIS er særlig vanskelig, da de klassiske apokrine celler er forstørrede med fremtrædende nukleoler i forhold til normalt brystepitel, hvilket får nogle forfattere til at foreslå, at diagnosen og klassificeringen af apokrin DCIS specifikt bør baseres ikke kun på nukleær grad og tilstedeværelsen/typen af nekrose, men også på læsionens størrelse, således at der er tale om lavgradig apokrin DCIS, når de apokrine celler er 3-4 gange så store som benigne apokrine celler, der er ingen nekrose, og størrelsen af den pågældende proliferation er mindst 4-8 mm.

High-grade apokrin DCIS er til stede, når de apokrine celler er ≥5 gange så store som benigne apokrine celler, og der er nekrose af comedo-typen til stede. Og når disse to kriterier er opfyldt, er det ikke nødvendigt med et minimumskriterium for størrelse.

Intermediate-grade apokrin DCIS beskriver de læsioner, der har kerner i størrelsesområdet for lavgrads ADCIS, dvs. 3-4X en godartet apokrin celle, men har komedotype nekrose, eller de læsioner med apokrine celler, der er typiske for højgrads sygdom (≥5 gange størrelsen af en normal apokrin celle), men komedotype nekrose er ikke tydelig .

I betragtning af disse læsioners sjældenhed i klinisk praksis kan en konsensusudtalelse eller henvisning til en ekspert være berettiget.

Cystisk hypersekretorisk DCIS

Dette er en ekstremt sjælden variant af DCIS, som er karakteriseret ved cystisk udvidede kanaler, der er beklædt med en blanding af benignt, hyperplasisk og malignt epitel med mikropapillære og cribriform type arrangementer. Cellerne kan have vakuoleret cytoplasma, der minder om laktatepithel, og de farves positivt for mucin. Cystens lumener indeholder ofte et tyktflydende kolloidt materiale af sekretærtypen.

Pagets sygdom

Pagets sygdom i brystvorten er karakteriseret ved tilstedeværelsen af maligne epitelceller inden for det pladeepitelagtige epitel i brystvorte-areola-komplekset. Den viser sig ofte som en eksematøs forandring i brystvorte-areola-området og er uvægerligt forbundet med højgrads DCIS (+/- invasiv sygdom) i det underliggende laktiferous ductus system. Denne variant af DCIS er ofte HER2-positiv.

6. DCIS med mikroinvasion

Når maligne epithelceller har brudt basalmembranen og invaderet det tilstødende stroma i en dybde på 1 mm eller mindre, taler man om en mikroinvasion (MI). Dette kan ske i form af enkelte celler eller grupper af celler og kan forekomme enkeltvis i et område med DCIS eller kan forekomme på forskellige steder langs det berørte gangsystem . Når MI er multifokal, skal størrelsen af de enkelte foci ikke lægges sammen, og læsionen skal stadig klassificeres som T1mic . Selv om den kan identificeres i forbindelse med alle grader af DCIS, ses den hyppigst i forbindelse med højgradige læsioner. En endelig diagnose kan være problematisk i tilfælde af DCIS af høj grad med omfattende cancerisering af lobuli eller tilfælde med et fremtrædende stromalt lymfocytært infiltrat eller markant stromal forvrængning. Disse vanskeligheder kan normalt løses ved at anvende en kombination af yderligere niveauer, cytokeratinfarver til at fremhæve epithelcellerne og myoepithelmarkører til at påvise tilstedeværelsen af maligne celler uden for kanalrummets grænser. Mikroinvasion, især i forbindelse med højgrads DCIS, vil ofte foranledige en sentinel lymfeknudebiopsi, og i ~10 % (og i nogle serier op til 20 %) af tilfældene er der identificeret lymfeknudemetastaser, overvejende mikrometastaser eller isolerede tumorceller .

7. Prognostiske faktorer

DCIS er en anerkendt forløber (om end ikke obligatorisk) for invasivt karcinom, og hvis den ikke behandles, har små retrospektive undersøgelser vist, at ca. 30 % af DCIS-læsionerne vil udvikle sig til invasiv kræft i løbet af en 30-årig periode . Progressionshastigheden for højgrads DCIS er sandsynligvis højere .

DCIS behandles med kurativ hensigt med en kombination af kirurgi +/- strålebehandling +/- antihormonel behandling som beskrevet senere; ved anvendelse af denne intensive behandlingsmetode forekommer lokalrecidiv (LR) i 10-15 % af de optimalt behandlede tilfælde, hvoraf 50 % af disse recidiverer som invasiv sygdom . Det er blevet påvist, at en række klinisk-patologiske faktorer har indflydelse på antallet af lokale tilbagefald efter de nuværende behandlingsmetoder. Dårlige prognostiske faktorer omfatter følgende. (i)Ung alder ved diagnosen. Observationsundersøgelser og randomiserede kontrollerede forsøg har rapporteret om en øget risiko for tilbagevendende kræft hos yngre kvinder. En metaanalyse konkluderede, at kvinder <40 år på diagnosetidspunktet har en 89 % øget risiko for ipsilateral brysttumorrecidiv (IBTR) sammenlignet med kvinder >40 år på diagnosetidspunktet.(ii)Høj tumorgrad. Kvinder med høj versus lav tumorgrad af tumor har en stigning i oddsene for IBTR.(iii)Nekrose af komedotypen. Comedo-type nekrose er gentagne gange blevet påvist at være konsekvent og stærkt forbundet med øget risiko for IBTR . (iv)Stor tumorstørrelse. Tumorstørrelse er positivt forbundet med en højere risiko for IBTR.(v)Positive kirurgiske marginer. Positive kirurgiske marginer er stærkt forbundet med risikoen for IBTR. Selv om der ikke findes nogen ensartet definition af, hvad en acceptabel negativ margin er, er de fleste enige om, at en margin på 10 mm er klart negativ, og at en margin <1 mm er uacceptabel. En margin på 10 mm eller mere er forbundet med en 98 % reduktion i risikoen for IBTR. (vi)ER Negativitet. Selv om mange af undersøgelserne er små, og deres konklusioner ofte ikke er statistisk signifikante, er en positiv ER-status forbundet med en reduceret sandsynlighed for lokalrecidiv. En positiv PR-status er også forbundet med en tendens til lavere IBTR.(vii)HER2-positivitet. HER2-positiv DCIS er forbundet med en højere risiko for recidiv. Igen er undersøgelserne små.

Den endelige patologirapport skal som minimum indeholde følgende karakteristika; tumorstørrelse, afstand til marginerne, nukleær grad og tilstedeværelse og type af nekrose for at muliggøre informeret beslutningstagning for patienter, kirurger og stråleonkologer. Alle disse faktorer er sammen med patientens alder blevet indarbejdet i University of Southern California/Van Nuys Prognostic Index (USC/VNPI). Dette scoringssystem giver en score fra 1 til 3 for hver af de fire klinisk-patologiske tumorparametre som beskrevet i tabel 1. Forfatterne hævder, at de patienter med en tumor, der har en lav USC/VNPI-score (defineret som en score på 4, 5 eller 6), kan behandles med kirurgi alene (LR-rate på 5,4 % efter 12 år), mens tumorer med en højere score (7 eller derover) har en betydelig LR-rate (>20 % efter 12 år) med kirurgi alene, og derfor er adjuverende strålebehandling eller mastektomi påkrævet. Der er mange forbehold ved denne undersøgelse, ikke mindst at patienterne ikke blev randomiseret til de forskellige behandlingsarme (kirurgi alene versus kirurgi + stråling), og at hele excisionsprøven blev indlejret med henblik på mikroskopisk undersøgelse. Ændringer til USC/VNPI fortsætter med at forfine resultaterne for hver score .

Mens rapporteringen af ER-status er variabel i klinisk praksis, anbefales det af National Comprehensive Cancer Network (NCCN), at dette sandsynligvis vil være et obligatorisk yderligere krav i den nærmeste fremtid . Det er blevet påvist, at evalueringen af ER ud over at give prognostiske oplysninger (dvs. at ER-positiv DCIS er mindre tilbøjelig til at recidivere efter behandling end ER-negativ sygdom) har vist sig at have en prædiktiv nytteværdi. I NSABP B-24-forsøget blev patienter med DCIS tilfældigt tildelt fem års tamoxifen (10 mg to gange dagligt) eller placebo efter standardbehandling med kirurgi og lokal strålebehandling. Patienterne i den tamoxifenbehandlede del af forsøget udviklede færre brystkræftformer end de patienter, der ikke blev behandlet med tamoxifen, nemlig 8,4 % for de behandlede patienter mod 13,4 % for de ubehandlede patienter. Efterfølgende analyse af DCIS’s ER-status viste, at reduktionen i den efterfølgende kræftudvikling var begrænset til de patienter med ER+ DCIS . I dette forsøg blev der anvendt en grænseværdi svarende til den, der anvendes for invasiv brystkræft (>1% positive tumorkerner), og ca. 76% af de analyserede DCIS-prøver var ER-positive. PR-ekspression blev desuden undersøgt, men samlet set var PR-ekspression ikke mere prædiktiv, end når ER-status blev betragtet alene .

8. Behandling

Standardbehandlingsmulighederne til behandling af DCIS omfatter i øjeblikket(1)lumpektomi uden lymfeknudeoperation med helbrystbestråling;(2)total mastektomi med sentinel lymfeknudebiopsi +/- rekonstruktion.(3)lumpektomi uden lymfeknudekirurgi eller stråling.

Tamoxifen i 5 år kan overvejes i den adjuvante indstilling for de patienter, der behandles med mulighed 1 (især for dem med påvist ER-positiv DCIS) og mulighed 3 . Den passende løsning for en given patient vil afhænge af en række klinisk-patologiske faktorer, såsom patientens alder og sygdommens omfang. Mulighed 3, den mest konservative af alle muligheder, overvejes generelt kun for patienter, der anses for at have en meget lav risiko for LR (<5% efter 10 år) eller for patienter med betydelige comorbiditetsfaktorer, der kan modvirke brugen af strålebehandling.

9. Differentialdiagnoser

Differentialdiagnosen for DCIS varierer alt efter graden og omfanget af den konstaterede sygdom. i)Atypisk duktal hyperplasi (ADH) og lavgrads DCIS. I spektrets ende med lav grad og minimal udbredelse ligger differentialdiagnosen mellem atypisk duktal hyperplasi (ADH) og en lavgrads DCIS. Når en proliferation af maligne celler af lav grad optager mindre end to kanalrum eller <2 mm i maksimal udstrækning, bør der stilles diagnosen ADH. Dette kriterium for omfang/størrelse gælder ikke for højgradsforandringer. ii) Solid lavgrads DCIS og lobulært carcinoma in situ (LCIS). Lavgrads DCIS med et solidt vækstmønster kan være vanskeligt at skelne fra klassisk LCIS alene på grundlag af morfologi. I disse tilfælde kan E-cadherin-immunohistokemi normalt pålideligt skelne lavgrads DCIS (E-cadherin positiv i et cirkumferentielt membranøst mønster) fra LCIS (E-cadherin negativ). iii) Højgrads DCIS og pleomorfisk LCIS (PLCIS). I den højgrads ende af spektret kan det være problematisk at skelne DCIS fra PLCIS. Begge læsioner er karakteriseret ved en proliferation af ondartede pleomorfe celler med store kerner, og begge viser ofte områder med nekrose af komedotypen. Morfologiske tegn på, at der kan være tale om et tilfælde af PLCIS, omfatter cellernes discohesive karakter i PLCIS, tilstedeværelsen af intracytoplasmatiske vacuoler og sygdommens fremherskende lobulært centrerede karakter. Desuden ses der ofte klassisk LCIS i nærheden af PLCIS. Endnu en gang skelner E-cadherin IHC klart mellem højgrads DCIS (E-cadherin positiv) og PLCIS (E-cadherin negativ). iv)DCIS med MI (omtalt ovenfor).

10. Cytokeratiner og DCIS

Immunohistokemiske farvninger for cytokeratin(CK)5/6 og ER anvendes med stor succes til at skelne et tilfælde af sædvanlig dukthyperplasi (UDH) fra ADH; denne kombination er imidlertid ikke nyttig til at stille en diagnose af DCIS eller til at skelne lavgradig DCIS fra ADH .

Mens UDH viser et mosaikagtigt farvningsmønster for CK5/6 og variabel ER-farvning, er både ADH og lavgrads DCIS ensartet CK5/6-negative og ER-positive, og derfor kan disse to enheder (ADH og lavgrads DCIS) kun adskilles pålideligt ud fra kriterierne for størrelse/udstrækning som diskuteret ovenfor.

En lille procentdel af højgrads DCIS udviser CK5/6-positivitet og ER-negativitet (såkaldt basallignende DCIS), og dette bør ikke give anledning til forveksling med UDH.

11. “Intrinsisk” molekylær subtyping af DCIS

Genekspressionsprofilering af invasive brystkræftformer har gentagne gange vist tilstedeværelsen af mindst 4 forskellige “intrinsiske” molekylære subtyper af brystkræft; Luminal A, Luminal B, HER2-beriget og basallignende ; disse subtyper kan også identificeres på in situ-stadiet, om end med lidt forskellige frekvenser . Ved hjælp af et surrogatpanel af 5 immunhistokemiske antistoffer (ER, PR, HER2, CK5 og EGFR) kan de molekylære undertyper tilnærmes i formalinfikserede paraffinindlejrede vævsafsnit, og ved hjælp af disse teknikker har en række forfattere fundet, at HER2-beriget DCIS (~15-20 % af DCIS-tilfældene) synes at være hyppigere og basallignende DCIS (~4-8 % af tilfældene) er mindre hyppig end deres invasive modstykker . Den kliniske betydning af disse resultater, og om de forskellige molekylære undertyper af DCIS har forskellige tendenser til LR eller progression til invasiv sygdom, er ikke kendt.

12. Molekylær genetik

Der er gennemført mange undersøgelser med henblik på at undersøge de genetiske ændringer, der ligger til grund for udviklingen af DCIS og også for udviklingen af DCIS til invasivt karcinom (gennemgået i ). Disse undersøgelser har ændret den oprindelige model for udvikling af brystkræft, som blev foreslået af Wellings og Jensen. I Wellings og Jensens model antog man, at brystkræft udviklede sig over lange perioder fra en normal terminal duct lobular unit (TDLU) over UDH til ADH til lavgradig DCIS, derefter højgradig DCIS og til sidst invasiv cancer ved en successiv ophobning af tilfældige genetiske ændringer . Den nuværende model er langt fra fuldstændig eller alment accepteret, men den foreslår to modeller, hvor lavgrads DCIS er forløberen for lavgrads invasivt karcinom og højgrads DCIS er forløberen for højgrads invasiv sygdom . For at understøtte dette synspunkt er lavgrads in situ og invasive læsioner (og mange af deres formodede forstadier FEA, ADH, ALH og LCIS) overvejende ER-positive, HER2-negative læsioner, har diploide eller næsten diploide karyotyper og er ofte karakteriseret ved en fælles deletion af den lange arm af kromosom 16 (16q) og 1q-forøgelse. I modsætning hertil er højgrads in situ- og invasive læsioner hyppigere ER-negative, kan være HER2-amplificerede, er almindeligvis aneuploide, har sjældent 16q-deletioner, men har snarere tilbagevendende og hyppigere ændringer (regioner med gevinst og tab) og områder med amplifikationer som bestemt ved array komparativ genomhybridisering (aCGH) og FISH-undersøgelser. Udviklingen af sygdom af intermediær grad er mindre klar. På nuværende tidspunkt kan ingen specifik genetisk ændring med sikkerhed forudsige udviklingen fra DCIS til invasion.

13. Konklusioner

Sammenfattende er DCIS en meget heterogen sygdom, der ligesom dens invasive modstykke sandsynligvis er sammensat af mange biologisk forskellige sygdomsenheder. Udfordringen i fremtiden vil være at skelne de former for DCIS, der sandsynligvis vil recidivere og/eller udvikle sig til invasiv sygdom, fra de mere indolente former af sygdommen og at skræddersy billeddannelse og behandlingsbeslutninger i overensstemmelse hermed.