October 2020 Issue
Probiotika a zdraví imunitního systému
By Carrie Dennett, MPH, RDN, CD
Today’s Dietitian
Vol. 22, No. 8, S. 30
Předbíháme vědu?“
Výzkum role střevní mikroflóry v lidském zdraví je rychle se rozvíjející oblastí vědy. Trávicí trakt je největším rozhraním mezi námi a vnějším prostředím a většina našich imunitních buněk sídlí ve stěně tlustého střeva. To přirozeně vyvolává otázky o úloze probiotik ve funkci imunitního systému.
Bylo prokázáno, že probiotika – živé mikroorganismy, které při podávání v přiměřeném množství přinášejí svému hostiteli zdravotní prospěch – zlepšují aspekty střevního zdraví, takže se zdá být logickým předpokladem, že probiotika mohou zlepšit naše imunitní zdraví. Ve skutečnosti není nouze o tvrzení, že probiotika podporují zdraví imunitního systému, ale jsou tato tvrzení podložena vědeckými poznatky?
Střevní mikrobiota a imunita
Člověčí střevní mikrobiota – populace přibližně 100 bilionů mikroorganismů, které žijí v našich střevech – nám poskytuje určité výhody, které naše tělo samo o sobě nemá, včetně odolnosti vůči infekcím a zrání našeho imunitního systému.1 Je známo, že střevní mikrobiota a imunitní systém člověka mají obousměrný vztah: Střevní mikrobiota vyvíjí a reguluje náš komplexní imunitní systém a na oplátku náš imunitní systém udržuje symbiotický vztah mezi námi a naším mikrobiálním společenstvím.1-3
Pro udržení tohoto vztahu a dosažení rovnováhy mezi imunitní tolerancí a imunitní stimulací (zánětem), která je klíčem ke zdravému a správně fungujícímu imunitnímu systému, spolu musí být střevní mikrobi a naše imunitní buňky schopny „komunikovat“. Tato vzájemná komunikace je ovlivněna zdravím naší střevní bariéry, někdy označované jako „slizniční firewall“.1,2
Celost střevní bariéry
Imunitní systém vytváří a udržuje střevní bariéru, která se skládá z kombinace hlenu, střevních epiteliálních buněk, imunoglobulinu A (IgA), antimikrobiálních peptidů a dalších imunitních buněk. Kromě toho, že tato bariéra usnadňuje komunikaci mezi naším imunitním systémem a mikrobiotou, pomáhá chránit střevní mikrobiotu tím, že ji udržuje ve střevech.2
Vrstva hlenu chrání epitel před trávicími enzymy a blokuje průchod bakterií – pomáhá předcházet infekčním i zánětlivým onemocněním – a zároveň umožňuje průchod živin a tekutin. Hlen je většinou tvořen glykoproteiny známými jako muciny, které jsou vylučovány epitelovými buňkami.1,4
Společně hlen a epitelová vrstva fungují jako fyzická bariéra mezi střevními mikroby a lamina propria, tenkou vrstvou pojivové tkáně, ve které se nachází několik imunitních buněk.1,2,5 Na buňky bohatá lamina propria zahrnuje lymfocyty – jak T-lymfocyty, tak B-lymfocyty vylučující IgA -, makrofágy, dendritické buňky, žírné buňky a různé bílé krvinky, které hrají roli v imunitní funkci.6,7
Patogenní reakce
Naši střevní mikrobi podporují zdraví imunitního systému tím, že přímo interagují s patogenními mikroby – vytvářejí pro ně různými způsoby nehostinné prostředí – nebo stimulují náš imunitní systém k této práci.1,2 Zdravý imunitní systém zase chrání střevní mikroflóru tím, že napadá patogenní mikroby a zároveň potlačuje zánětlivé reakce na nepatogenní cizorodé látky, které přijímáme, včetně potravy.
To je důležité, protože nepřiměřené imunitní reakce na nepatogenní bakterie nebo složky potravy přispívají k řadě střevních a autoimunitních onemocnění, včetně celiakie, syndromu dráždivého tračníku, zánětlivých střevních onemocnění a potravinových alergií.1,2,4 Imunitními buňkami, které jsou primárně zodpovědné za potlačení nevhodných imunitních reakcí, jsou regulační T (Treg) buňky, které jsou generovány jak z brzlíku, tak z gastrointestinálního traktu.2
Mastné kyseliny s krátkým řetězcem
Jednou z cest k produkci Treg jsou mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFA), které jsou vedlejšími produkty mikrobiální fermentace sacharidů. Základními SCFA jsou acetát, butyrát a propionát.
SCFA snižují pH střeva, čímž pomáhají inhibovat růst některých patogenních mikrobů.8 Zatímco o SCFA je již dlouho známo, že pomáhají regulovat imunitu, novější důkazy ukázaly, že mohou ve střevě indukovat sekreci cytokinů a tvorbu Treg buněk.2,9 Například butyrát může přímo snížit sekreci prozánětlivých cytokinů interleukinu 6 a 12 (IL-6 a IL-12) a zvýšit sekreci protizánětlivého (imunoregulačního) cytokinu interleukinu 10 (IL-10) dendritickými buňkami. Kromě toho mohou butyrát i propionát podnítit dendritické buňky k podpoře Treg buněk.4
Schopnost střevních mikrobů nepřímo ovlivňovat dendritické buňky je důležitá, protože dendritické buňky působí také jako poslové mezi vrozeným a adaptivním imunitním systémem, a to buď přímým kontaktem s imunitními buňkami, nebo uvolňováním prozánětlivých i protizánětlivých cytokinů.4
Vrozená imunita je náš obranný systém první linie, který rychle reaguje na přítomnost patogenních mikrobů a chrání nás před infekcí. Tato přední linie, která zahrnuje neutrofily, monocyty, makrofágy a buňky přirozených zabíječů (NK), není specifická v rozpoznávání a zaměřování se na patogeny. Adaptivní imunita se naproti tomu vyvíjí pomaleji, ale účinněji se zaměřuje na specifické patogeny a má dlouhodobou ochrannou paměť, což umožňuje lepší reakci při opětovném setkání s patogeny.
B a T lymfocyty jsou hlavními hráči v adaptivním imunitním systému. Buňky B vylučují protilátky a buňky T mají prostřednictvím svých podtypů různé úlohy: Pomocné T lymfocyty (Th nebo CD4+ buňky) a cytotoxické T lymfocyty (CD8+).
Probiotika a imunita
Tak to jsou naše endogenní – neboli nativní – střevní mikroby, které mohou pro náš imunitní systém udělat. Ale co probiotické bakterie a další mikrobi, které lidé přijímají prostřednictvím doplňků stravy, potravin a nápojů?
Podobně jako u endogenních střevních mikrobů bylo prokázáno, že probiotika mají imunomodulační vlastnosti přímou i nepřímou cestou. Přímou cestou mohou probiotika zvýšit aktivitu makrofágů a NK buněk nebo modulovat sekreci imunoglobulinů a cytokinů. Prostřednictvím nepřímých cest mohou probiotika zvyšovat bariéru střevního epitelu, měnit sekreci hlenu a úspěšně soutěžit s patogenními bakteriemi a vylučovat je.1
Přímé mechanismy
Podobně jako endogenní střevní mikroby lze různá probiotika klasifikovat jako prozánětlivá nebo protizánětlivá podle jejich schopnosti stimulovat nebo regulovat imunitní a neimunitní buňky.10 V ideálním případě je imunitní systém stimulován, když je třeba bojovat proti patogenům, a regulován, když nehrozí žádné skutečné nebezpečí.
Prozánětlivé druhy probiotik indukují imunitu IL-12 a NK buněk a mají schopnost působit proti infekcím a nádorovým buňkám a také proti alergiím.7,11,12 Protizánětlivá probiotika mohou indukovat produkci IL-10 a Treg,11 což může snížit riziko alergií, zánětlivých střevních onemocnění, autoimunitních onemocnění a dalších zánětlivých reakcí.12 Modulací imunitní odpovědi a indukcí vývoje Treg buněk mohou probiotika pomáhat zachovat střevní homeostázu.10
Například konzumace kmene Bifidobacteria infantis zdravými lidskými dobrovolníky vedla ke zvýšení podílu Treg buněk v krvi. Při konzumaci kmene B infantis pacienty s psoriázou, jedinci s chronickým únavovým syndromem a s ulcerózní kolitidou došlo ke snížení sérových hladin prozánětlivých biomarkerů, jako je C-reaktivní protein, což bylo pravděpodobně zprostředkováno zvýšeným počtem Treg buněk.4
Některá probiotika, včetně několika druhů Lactobacillus a Bifidobacterium, mohou ovlivňovat NK T buňky, což je skupina buněk, které mají společné vlastnosti jak T buněk, tak NK buněk a hrají roli v několika aspektech imunity. Důsledky tohoto jevu u lidí jsou však nejasné.4,12 Tato probiotika mohou také stimulovat produkci IgA, IL-10, transformujícího růstového faktoru beta a IL-6 v epiteliálních buňkách, sliznici a/nebo lamina propria.12
Přímé mechanismy
Těsné spoje mezi epiteliálními buňkami jsou klíčovým faktorem integrity střevní bariéry. Pokud dojde k dysregulaci proteinů, které těsné spoje tvoří, je střevní bariéra narušena a může dojít k rozvoji netěsnosti střeva.1,13 Různé živiny mohou regulovat proteiny těsných spojů a podobnou schopnost mohou mít i některá probiotika.1 Například výzkum ukázal, že několik specifických probiotických kmenů, včetně E coli Nissle 1917, B infantis z koktejlu VSL#3 a několika kmenů Lactobacillus, bylo schopno pozitivně změnit regulaci proteinů těsných spojů. Většina studií byla provedena na zvířatech nebo v laboratorních podmínkách, ale Lactobacillus plantarium prokázal pozitivní účinky při testování na lidech.1,6
Ukázalo se, že specifické probiotické bakteriální kmeny, včetně některých z rodiny Lactobacillus, regulují expresi mucinu, a tím nepřímo regulují imunitní systém podporou zdravé slizniční vrstvy. Většina podpůrných studií byla provedena in vitro, s určitým překryvem s probiotickými kmeny, u nichž bylo prokázáno, že pomáhají regulovat proteiny těsných spojů. Jedním z nich je VSL#3.1,4
Kromě toho mohou některé probiotické mikroby indukovat metabolismus vitaminu A na kyselinu retinovou dendritickými buňkami – což je důležité pro zdraví imunitního systému – přinejmenším in vitro a na zvířecích modelech, a Lactobacillus rhamnosus může indukovat vývoj dendritického enzymu, který zase indukuje vývoj slizničních Treg buněk.4
Když jsou lidské endogenní střevní mikroby schopny obsadit všechny funkční niky v mikrobiotě, účinně vytlačují všechny patogenní bakterie. Pokud však některé z těchto nik zůstanou volné, může doplňování probiotik potenciálně tyto mezery vyplnit a zabránit invazi a kolonizaci patogenními bakteriemi nebo je omezit.
Probiotika mohou také měnit střevní prostředí produkcí SCFA, kyseliny mléčné, bakteriocinů (toxinů na bázi bílkovin produkovaných jedním bakteriálním druhem za účelem inhibice růstu blízce příbuzného bakteriálního kmene), reaktivních forem kyslíku (které mohou regulovat imunitní odpověď T buněk) a dalších metabolitů, které by mohly inhibovat růst patogenních mikrobů.11,12 Protože vybraná probiotika chrání před patogenními bakteriemi a pomáhají zajistit přežití endogenních mikrobů, má to také nepřímý vliv na funkci imunitního systému. Bylo identifikováno několik kmenů Lactobacillus, které tyto vlastnosti mají.1
Probiotika a COVID-19
Zatímco „posílení imunity“ bylo předmětem zájmu dávno předtím, než udeřila pandemie koronavirů, nyní je to svatý grál. Přestože bylo prokázáno, že některá probiotika snižují riziko virových infekcí, je důležité si uvědomit, že nebyla studována speciálně pro prevenci nebo léčbu COVID-19.
V roce 2005 bylo v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované intervenční studii 479 zdravých dospělých ve věku 18 až 67 let denně doplňováno vitamíny a minerálními doplňky s určitými probiotickými kmeny laktobacilů a bifidobakterií nebo bez nich. Po třech měsících se při sledování výskytu nachlazení účastníci, kteří dostávali probiotika, uzdravili v průměru téměř o dva dny dříve a snížila se u nich závažnost příznaků. Ve skupině s probiotiky došlo také k většímu nárůstu počtu CD8+ a CD4+ buněk.14
Přehled randomizovaných kontrolovaných studií srovnávajících probiotika s placebem za účelem prevence akutních infekcí horních cest dýchacích (URTI) z roku 2015 provedený společností Cochrane dospěl k závěru, že probiotika byla lepší než placebo, pokud jde o snížení počtu účastníků, u nichž se vyskytla epizoda akutní URTI, a průměrné délky trvání epizody akutní URTI, jakož i snížení užívání antibiotik a absence ve škole v souvislosti s nachlazením. Podle autorů to naznačuje, že probiotika mohou být v prevenci akutních URTI prospěšnější než placebo, s výhradou, že kvalita dostupných důkazů byla nízká nebo velmi nízká.15
Vzhledem k tomu, že některé perorálně podávané probiotické kmeny prokazatelně snižují výskyt a závažnost virových URTI, někteří odborníci na veřejné zdraví prosazují, aby byly používány u pacientů s COVID-19, zejména proto, že je nasazováno mnoho léků, o kterých je málo údajů specifických pro COVID-19. Bylo také navrženo, aby vláda financovala studie s probiotiky i s léky.16
Jiní odborníci však zdůrazňují, že důvody pro použití probiotik u COVID-19 jsou odvozeny z nepřímých důkazů. V červencovém dopise v časopise The Lancet Gastroenterology and Hepatology autoři napsali: „Slepé používání konvenčních probiotik u COVID-19 se nedoporučuje, dokud nebudeme mít další znalosti o patogenezi SARS-CoV-2 a jeho vlivu na střevní mikroflóru. Je pravděpodobné, že bude nutný nový a cílenější přístup k modulaci střevní mikrobioty jako jeden z terapeutických přístupů COVID-19 a jeho komorbidit.“17
V pokynech k používání probiotik a prebiotik při COVID-19 rada Mezinárodní vědecké asociace pro probiotika a prebiotika opakuje, že ne všechny důkazy o tom, že probiotika mohou snížit výskyt a délku trvání URTI, jsou vysoce kvalitní a je zapotřebí dalších studií k potvrzení těchto zjištění a také ke stanovení optimálního kmene (kmenů), dávkovacích režimů a doby a trvání intervence. „Dále nevíme, nakolik jsou tyto studie relevantní pro COVID-19, protože výsledky se týkají vlivu probiotik na infekce horních cest dýchacích, zatímco COVID-19 je také infekce a zánětlivé onemocnění dolních cest dýchacích,“ napsali. „Opakujeme, že v současné době nebylo prokázáno, že by probiotika nebo prebiotika mohla zabránit nebo léčit COVID-19 nebo inhibovat růst SARS-CoV-2. „18
Budoucí směry
Obor imunologie se odklání od pohledu na imunitní systém zaměřeného na lymfatickou tkáň a zvyšuje se výzkum zaměřený na další pochopení role mikrobioty. Dosud se však většina studií o probiotikách zaměřovala na účinky na lidský metabolismus, nikoli na imunitní odpověď člověka.12
Ačkoli je zřejmé, že zdraví střev hraje významnou roli ve funkci imunitního systému, je příliš brzy na to doporučovat probiotika jako prostředek pro posílení imunity. Výzkum ukázal, že probiotika mají prostřednictvím různých mechanismů aktivitu modulující imunitní systém, nicméně je to u konkrétních kmenů, nikoliv jen u náhodného volně prodejného probiotického doplňku nebo značky jogurtu. Prokázání vlivu na imunitní systém vyžaduje studie specifických probiotických kmenů s definovanými imunologickými cíli. Pokud se například prokáže, že určitý kmen laktobacilů zlepšuje imunitní zdraví, nelze tyto výsledky extrapolovat na jiná probiotika nebo kmeny mikrobů ve fermentovaných potravinách, které nebyly specificky identifikovány jako probiotické.
Toto je oblast, kde spotřebitelé, stejně jako dietologové a další poskytovatelé zdravotní péče, snadno předběhnou vědu a přijmou opatření nebo doporučení, která nejsou založena na důkazech. Přestože se jedná o vzrušující oblast vědy – a vzhledem k pandemii koronavirů je tato oblast stále naléhavější – je důležité umět pacientům a spotřebitelům vysvětlit rozdíl mezi tím, kde se věda nachází a kam může směřovat.
„Složitost této problematiky spočívá v tom, že k tvrzení, že probiotika mohou zlepšit nebo podpořit zdraví imunitního systému, je třeba mít jak mechanistické údaje ze studií na lidech, tak údaje o klinických koncových bodech,“ říká Mary Ellen Sandersová, PhD, majitelka společnosti Dairy & Food Culture Technologies, která se zabývá poradenstvím v oblasti probiotik v Centennialu v Coloradu. „Existuje mnoho studií, které ukazují vliv na to, co je považováno za pozitivní imunitní markery, ale pokud není měřitelný vliv na nějaký významný klinický koncový ukazatel, koho to zajímá? Nikoho z nás nezajímá, jestli se zvýší aktivita našich přirozených zabíječských buněk. Zajímá nás, jestli nejsme tak často nemocní nebo se můžeme rychleji uzdravit.“
– Carrie Dennettová, MPH, RDN, CD, je nutriční publicistka deníku The Seattle Times, majitelka společnosti Nutrition By Carrie a autorka knihy Healthy for Your Life:
2. Belkaid Y, Hand TW. Role mikrobioty v imunitě a zánětu. Cell. 2014;157(1):121-141.
3. Thaiss CA, Zmora N, Levy M, Elinav E. The microbiome and innate immunity. Nature. 2016;535(7610):65-74.
6. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Intestinal permeability-a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
7. Aziz N, Bonavida B. Activation of natural killer cells by probiotics. For Immunopathol Dis Therap. 2016;7(1-2):41-55.
9. Meijer K, de Vos P, Priebe MG. Butyrát a další mastné kyseliny s krátkým řetězcem jako modulátory imunity: jaký význam pro zdraví? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(6):715-721.
12. Azad MAK, Sarker M, Wan D. Imunomodulační účinky probiotik na cytokinové profily. Biomed Res Int. 2018;2018:8063647.
13. Bhat AA, Uppada S, Achkar IW, et al. Tight junction proteins and signaling pathways in cancer and inflammation: a functional crosstalk. Front Physiol. 2019;9:1942.
15. Hao Q, Dong BR, Wu T. Probiotika pro prevenci akutních infekcí horních cest dýchacích. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(2):CD006895.
16. Baud D, Dimopoulou Agri V, Gibson GR, Reid G, Giannoni E. Using probiotics to flatten the curve of coronavirus disease COVID-2019 pandemic [Využití probiotik k vyrovnání křivky koronavirového onemocnění COVID-2019]. Front Public Health. 2020;8:186.
17. Mak JWY, Chan FKL, Ng SC. Probiotika a COVID-19: jedna velikost nesedí všem. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(7):644-645.
18. Představenstvo Mezinárodní vědecké asociace pro probiotika a prebiotika. ISAPP poskytuje pokyny k používání probiotik a prebiotik v době COVID-19. Webové stránky Mezinárodní vědecké asociace pro probiotika a prebiotika. https://isappscience.org/isapp-provides-guidance-on-use-of-probiotics-and-prebiotics-in-time-of-covid-19/. Zveřejněno 1. května 2020.