Margaret H. Hamiltonová se narodila v Paoli ve státě Indiana a vystudovala matematiku na Michiganské univerzitě a Earlham College. Bakalářský titul získala v roce 1958 a plánovala pokračovat v postgraduálním studiu na Brandeisově univerzitě. Místo toho Hamiltonová přijala dočasné místo na Massachusettském technologickém institutu (MIT), kde pro profesora Edwarda N. Lorenze vyvíjela software pro předpovídání počasí na počítačích Librascope LGP-30 a PDP-1. V té době poznamenala, že programátoři se učí své profesi praktickým výcvikem (na univerzitách ještě neexistovaly formální programy informatiky).
V letech 1961-63 pracovala Hamiltonová na masivním americkém systému protivzdušné obrany SAGE v Lincolnových laboratořích, kde se poprvé začala zajímat o spolehlivost softwaru. „Když se počítač během provádění vašeho programu zhroutil, nedalo se to nijak skrýt. Světla by blikala, zvonily by zvonky a všichni, vývojáři i operátoři počítačů, by se seběhli, aby zjistili, čí program dělá se systémem něco špatného.“
V době vesmírných misí Apollo Hamiltonová vedla tým, který vytvářel palubní letový software pro velitelské moduly a lunární moduly NASA Apollo. Vedla úsilí o palubní letový software Apolla (a Skylabu) a zároveň působila jako ředitelka oddělení softwarového inženýrství v laboratoři přístrojového vybavení MIT. Během tohoto působení na MIT chtěla dát jejich softwaru „legitimitu“, stejně jako u jiných inženýrských oborů, aby se mu (a těm, kdo ho vytvářejí) dostalo náležité úcty; v důsledku toho vymyslela termín „softwarové inženýrství“, aby ho odlišila od jiných druhů inženýrství.
Svými programy pro detekci a obnovu chyb Priority Displays vytvořila nové koncepce man in the loop, které poskytly palubnímu letovému softwaru možnost asynchronní komunikace v reálném čase s astronautem v prostředí distribuovaného systému systémů. To umožnilo softwaru (běžícímu paralelně s astronauty) přerušit astronauty a nahradit jejich běžné displeje prioritními displeji; aby je mohl varovat v případě nouze během mise Apollo. Tak tomu bylo i během přistání Apolla 11.
Vyvrcholením jejího úsilí v rámci mise Apollo bylo vedení týmu, který provedl empirickou analýzu založenou na zkušenostech získaných při vývoji palubního softwaru Apolla. Tyto poznatky byly formalizovány do teorie pro systémy a software, která slouží jako původ a do značné míry základ Hamiltonova univerzálního systémového jazyka (USL).
Hamilton je zakladatelem a generálním ředitelem společnosti Hamilton Technologies, Inc. Je zodpovědná za vývoj univerzálního systémového jazyka (USL) spolu s jeho integrovaným preventivním životním cyklem „Development Before the Fact“ a jeho automatizací, 001 Tool Suite; to vše na základě její matematické teorie řízení systémů a softwaru.
Díky jeho preventivnímu paradigmatu se s USL namísto hledání dalších způsobů testování chyb a pokračování v testování chyb v pozdní fázi životního cyklu většina chyb včetně všech chyb rozhraní do systému nedostane, už jen tím, jak je definován.
Po více než pět desetiletí měly Hamiltonovy metody zásadní vliv na oblast softwarového inženýrství až do současnosti.
Hamilton obdržel cenu NASA Exceptional Space Act Award (2003) a prezidentskou medaili svobody udělenou Barackem Obamou (2016).