Jasnobuněčný karcinom děložního těla:

Abstrakt

Příspěvek prezentuje zkušenosti jedné instituce s klinicko-patologickými rysy a léčebnými strategiemi používanými u světlobuněčného karcinomu dělohy (UCC), vzácného, agresivního histologického podtypu karcinomu dělohy se špatnou prognózou, a diskutuje parametry související s přežitím bez progrese (PFS) a celkovým přežitím (OS). Byl proveden retrospektivní přehled všech pacientek () s diagnózou UCC léčených v letech 1994-2009 na jednom akademickém pracovišti. Byly shromážděny údaje o demografických údajích, stadiu podle FIGO, léčebných režimech a recidivách. Pacienti s časným stadiem UCC měli vynikající přežití bez ohledu na adjuvantní léčbu. Pacienti s pokročilým stadiem měli horší přežití. Vaginální apexová brachyterapie byla spojena se zvýšeným OS (), ale ne PFS (). Použití chemoterapie na bázi platiny v kombinaci s vaginální apex brachyterapií významně nezlepšilo přežití. U tohoto neobvyklého karcinomu dělohy je stále třeba hledat inovativní léčebné postupy.

1. Úvod

Karcinom dělohy je nejčastějším gynekologickým nádorem ve Spojených státech, v roce 2010 se odhaduje 43 470 nových případů a 7 950 úmrtí . Incidence karcinomu endometria je vyšší než incidence všech ostatních zhoubných nádorů ženských pohlavních orgánů dohromady . Světlobuněčný karcinom děložního těla (clear cell carcinoma of the uterine corpus – UCC), vzácný podtyp představující 1-6 % karcinomů dělohy, je histologicky charakterizován projasněním cytoplazmy nádorových buněk . Pacientky s UCC mají častěji vyšší stadium onemocnění než pacientky s endometrioidní histologií a histologie světlých buněk je považována za špatný prognostický faktor . Vzhledem k vysoké chybovosti klinického stagingu se u žen s UCC doporučuje komplexní chirurgické vyšetření . Ve srovnání s karcinomy endometria typu I se obvykle doporučuje agresivní multimodální léčba (zahrnující operaci, chemoterapii a/nebo radioterapii). Vzhledem k vzácnosti UCC neexistují žádné prospektivní studie hodnotící tuto léčbu výhradně u žen s UCC .

V porovnání s endometrioidními a serózními karcinomy je o molekulárních drahách a imunofenotypovém profilu, které se podílejí na vzniku UCC, známo jen málo. Studie potvrdily, že UCC je geneticky odlišný od endometrioidního karcinomu . Světlobuněčné nádory vykazují podobné profily genové exprese bez ohledu na orgán původu . Nádory endometria typu II mají ve srovnání s nádory typu I tendenci vykazovat mutace p53 .

Cílem tohoto článku bylo představit klinicko-patologické rysy a léčebné strategie používané u UCC a určit, jaké parametry jsou spojeny s přežitím bez progrese (PFS) a celkovým přežitím (OS).

2. Materiál a metody

Byl proveden retrospektivní přehled všech pacientů s diagnózou UCC z let 1994-2009, kteří byli léčeni v nemocnici Yale-New Haven (YNHH). Vyhledávání v registru nádorů YNHH pod hesly „karcinom endometria“ a „světlobuněčný“ identifikovalo 80 pacientek s UCC.

Byly prohlédnuty lékařské karty, včetně příjmových a propouštěcích zpráv, jakož i chirurgické patologické zprávy a záznamy o léčbě (chemoterapie a ozařování), a epidemiologické údaje (věk v době diagnózy, etnická příslušnost, gravidita a parita), klinické údaje (anamnéza, menstruační anamnéza, kuřácká anamnéza, užívání hormonů nebo tamoxifenu, osobní nebo rodinná anamnéza jiných malignit, index tělesné hmotnosti (BMI)) a patologické a histologické údaje (stadium, postižení lymfovaskulárního prostoru, pozitivní pánevní výplachy, postižení polypy, metastázy v lymfatických uzlinách, hloubka myometriální invaze), jakož i údaje o přežití (přežití bez onemocnění a celkové přežití). Všechny patologické a cytologické vzorky byly předem přezkoumány gynekologickými patology v YNHH. U sedmdesáti šesti pacientek byl použit operační systém stagingu karcinomu endometria podle Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví (FIGO) z roku 1988. Zbývající 4 pacientky podstoupily pouze paliativní léčbu.

Údaje z dlouhodobého sledování byly cenzorovány k datu posledního sledování. PFS byl počítán od data diagnózy do data recidivy, úmrtí nebo posledního sledování. OS bylo počítáno od data diagnózy do data úmrtí nebo posledního sledování. Pro analýzu přežití byly použity multivariabilní modely Coxových proporcionálních rizik a Kaplan-Meierův test. A bylo považováno za statisticky významné. Statistické analýzy byly provedeny pomocí programu SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Tento výzkum byl schválen Výborem pro výzkum na lidech při Yale University School of Medicine (HIC#0804003674).

3. Výsledky

Bylo identifikováno celkem 80 pacientů s UCC. Jejich průměrný věk v době diagnózy byl 67 let (rozmezí 43 až 91 let) (tabulka 1). Většina pacientů byli běloši (86,3 %, ). Zdravotní komorbidity v době diagnózy zahrnovaly hypertenzi (57,5 %), diabetes (27,5 %) a ischemickou chorobu srdeční (17,5 %). Parita byla známa u 67 pacientek (83,8 %) a z těchto pacientek bylo 95,5 % paroických. Osmnáct pacientek (22,5 %) mělo v anamnéze jiné maligní onemocnění. U sedmi pacientek (8,8 %) byl dříve diagnostikován karcinom prsu a u pěti pacientek (6,3 %) karcinom tlustého střeva. Rodinná anamnéza malignity u příbuzného prvního stupně byla zjištěna u 34 pacientek (42,5 %), přičemž nejčastější diagnózou byl karcinom tlustého střeva (12,5 %, ). Další malignity v rodinné anamnéze zahrnovaly nádor prsu (10 %, ), dělohy (7,5 %, ), vaječníku, prostaty, plic, žaludku a mozku.

Dvanáct z 80 pacientů (15 %) užívalo po libovolně dlouhou dobu hormonální substituční léčbu. Jedenáct pacientek (13,8 %) užívalo v minulosti perorální antikoncepci a pět pacientek (6,3 %) užívalo tamoxifen. Většina pacientek (62,5 %, ) měla BMI, který je klasifikoval jako nadváhu nebo obezitu. Dvacet pět pacientek (31,3 %) uvedlo, že v minulosti nebo v současnosti kouřily.

Čtyřicet z 80 pacientek (50 %) mělo onemocnění ve stadiu I, 13 (16,3 %) ve stadiu II, 12 (15 %) ve stadiu III a 15 (18,8 %) ve stadiu IV (tabulka 2). Většina pacientek (72,5 %, ) měla světlobuněčnou histologii v kombinaci se serózní a/nebo endometrioidní histologií. Všechny pacientky s endometrioidní komponentou měly onemocnění 2. nebo 3. stupně podle FIGO.

Devatenáct pacientek (23,8 %) mělo pozitivní peritoneální výplachy (tabulka 2). Osmnáct pacientů (22,5 %) mělo v době stanovení diagnózy dokumentované metastázy. Dvacet pět pacientek (31,3 %) mělo fokální (<10 %) světlobuněčnou komponentu v endometriu. U 22 pacientek se jednalo o čistě světlobuněčné nádory a 33 pacientek mělo smíšenou histologii (tabulka 2). Třicet tři pacientek (41,3 %) mělo invazi do lymfovaskulárního prostoru. Čtyřicet pět pacientek (56,3 %) mělo postižení dolního děložního segmentu, 25 pacientek (31,3 %) mělo postižení endocervixu a 10 pacientek (12,5 %) mělo postižení omenta. Třináct pacientek (16,3 %) mělo pozitivní lymfatické uzliny.

Radioterapie byla součástí adjuvantní léčby u 63 pacientek (78,8 %) (tabulka 3). Všechny tyto pacientky kromě jedné podstoupily vaginální brachyterapii (vzdálenou po naložení zdroje 192Ir do celkové dávky 21 Gy ve 3 frakcích nebo 14 Gy ve 2 frakcích ve vzdálenosti 0,5 cm od poševní sliznice). Jedna pacientka byla léčena pouze zevní radioterapií (EBRT). Pět pacientek podstoupilo EBRT spolu s vaginální brachyterapií. Jedna pacientka podstoupila vaginální brachyterapii a radioterapii celého břicha s pánevním boostem. Dvě pacientky byly v době recidivy léčeny pouze radioterapií. Padesát tři pacientek (66,3 %) dostalo chemoterapii (tabulka 3). Z nich 84,9 % () bylo léčeno režimem na bázi platiny, z nichž 35 (66 %) dostávalo karboplatinu () a paklitaxel (175 mg/m2) intravenózně týdně po dobu 6 cyklů. Dalšími použitými režimy byly adriamycin/cyklofosfamid/cisplatina (CAP), topotekan a týdenní paklitaxel. Čtyřicet jedna z 53 pacientek, které dostávaly chemoterapii, podstoupilo také vaginální brachyterapii.

Medián sledování pro PFS a OS byl 38 měsíců (rozmezí: 0 až 175) a 54 měsíců (rozmezí: 0 až 250). U pacientů s onemocněním ve stadiu I byl medián sledování pro PFS 65,5 měsíce (rozmezí: 0 až 160) a pro OS 69,5 měsíce (rozmezí: 5 až 250). U onemocnění ve stadiu II byl medián sledování pro PFS 30 měsíců (rozmezí: 0 až 142) a pro OS 44 měsíců (rozmezí: 10 až 142) a u pacientů s nádory ve stadiu III byl medián sledování pro PFS 15 měsíců (rozmezí: 1 až 95) a pro OS 20,5 měsíce (rozmezí: 1 až 95). U pacientů s onemocněním ve stadiu IV byl medián sledování pro PFS 10 měsíců (rozmezí: 0 až 175) a medián sledování pro OS 27 měsíců (rozmezí: 0 až 175 měsíců). Na konci této studie žilo 48 pacientů (60 %) (5 s onemocněním) a 32 pacientů (40 %) zemřelo (tabulka 4). Celkem u 17 pacientů (21,3 %) došlo k recidivě, přičemž 4 pacienti stále žijí a 13 pacientů svému onemocnění podlehlo. PFS se významně nelišil mezi pacienty s časným stadiem (stadium I&II) a pozdním stadiem (stadium III&IV) onemocnění (obrázek 1(a); ). OS však bylo mezi těmito dvěma skupinami významné, přičemž u pacientů s onemocněním v časném stadiu činil medián OS 135 měsíců (95% CI: 84-250) ve srovnání s pacienty s onemocněním v pozdním stadiu 65 měsíců (obrázek 1(b); ).

(a) přežití bez progrese onemocnění u světlobuněčného karcinomu endometria

(b) celkové přežití u světlobuněčného karcinomu endometria

(a) progrese onemocnění-.bez progrese onemocnění u světlobuněčného karcinomu endometria
(b) celkové přežití u světlobuněčného karcinomu endometria

Obrázek 1

(a) Kaplan-Meierova křivka přežití znázorňující přežití bez progrese onemocnění v časném stadiu oproti pozdnímu stadiu onemocnění u světlobuněčného karcinomu endometria, (b) Kaplanova-Meierova křivka přežití znázorňující celkové přežití u časného stadia oproti pozdnímu stadiu onemocnění u světlobuněčného karcinomu endometria.

Histologie pacientky (čistě světlobuněčná, světlobuněčná plus serózní nebo světlobuněčná plus endometrioidní) neměla významný vztah k PFS nebo OS. U pacientek s čistě světlobuněčnou histologií () byl medián PFS 30 měsíců (rozmezí: 0 až 134) a medián OS 43,5 měsíce (rozmezí: 1 až 134), zatímco u pacientek s jakoukoli serózní komponentou () byl medián PFS 32 měsíců (rozmezí: 0 až 175) a OS 47 měsíců (rozmezí: 0 až 250). Pacientky se smíšenou endometrioidní a světlobuněčnou histologií () měly nejlepší přežití s mediánem PFS 61,5 měsíce (rozmezí: 0 až 160) a OS 65,5 měsíce (rozmezí: 5 až 237), i když ve srovnání s ostatními histologickými podtypy () nedosáhly statistické významnosti. Invaze do lymfovaskulárního prostoru rovněž klinicky nekorelovala s přežitím.

Operační poznámky byly k dispozici u 72 pacientů. Z těchto pacientů byli všichni kromě 4 odstraněni bez reziduálního onemocnění () nebo s reziduálním onemocněním menším než 1 cm (). Všichni pacienti s reziduálním onemocněním měli onemocnění ve stadiu IV. Jejich přežití bez progrese a celkové přežití se pohybovalo od 1 do 70 měsíců. Při zohlednění všech pacientů měla přítomnost reziduálního onemocnění významný vliv na OS (), nikoli však na PFS (). Medián celkového přežití u pacientů s reziduálním onemocněním, i když bylo optimálně odstraněno na méně než 1 cm onemocnění, byl 17,5 měsíce oproti 135 měsícům u pacientů bez reziduálního onemocnění.

Byl zjištěn významný vztah mezi věkem v době diagnózy a OS (; poměr rizik 1,07; 95% CI 1,03-1,12), nezávisle na stadiu FIGO. Vyšší věk přispíval ke kratšímu celkovému přežití. Nebyl však zjištěn žádný významný vztah mezi věkem v době diagnózy a PFS (; 95% CI 0,98-1,09).

V univariační analýze měla vaginální brachyterapie, ať už samostatně nebo v kombinaci s jinou radioterapií, vliv na OS (medián přežití s ozařováním: 140 měsíců versus bez ozařování: 50 měsíců; ), ale nikoli na PFS (). Tato souvislost nebyla zaznamenána po testování ve vícenásobném regresním modelu. Adjuvantní chemoterapie neměla významný vliv na OS () ani PFS (). Při porovnání pacientek léčených vaginální brachyterapií plus karboplatinou a paklitaxelem () s pacientkami, které nebyly léčeny tímto režimem, nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl v OS nebo PFS ( a , resp.).

4. Diskuse

Vzhledem k vzácnosti diagnózy UCC chybí smysluplné údaje v podobě prospektivních randomizovaných kontrolovaných studií. Historicky Abeler a Kjorstad publikovali přehled tabulek 97 pacientů s UCC. Přestože pacienti byli léčeni na základě různých protokolů, zjistili 5leté přežití 42,3 % a 10leté přežití 30,9 % . Žádný pacient se stadiem III nebo IV nepřežil 5 let. Věk s přežitím nekoreloval, z čehož vyplývá, že nejdůležitějším prognostickým faktorem byla histologie UCC. Nedávno byla zaznamenána lepší míra pětiletého přežití 79 % u časného onemocnění a 21 % u pokročilého onemocnění .

Padesát procent našich pacientů mělo onemocnění ve stadiu I, což je více než obvykle, protože většina pacientů má metastatické onemocnění . Tento rozdíl může být způsoben tím, že většina našich pacientek měla smíšenou histologii (světlobuněčný plus serózní a/nebo endometrioidní) a ne čistě světlobuněčný karcinom. Naše zjištění jsou v souladu s předchozí publikací, která uvádí, že LVI nemá žádný vliv na přežití u karcinomu endometria .

Podle našich znalostí nejsou k dispozici žádné publikované studie o vlivu reziduální choroby na přežití u UCC. Předchozí studie prokázaly významný přínos pro přežití při optimální cytoredukci při primární operaci u serózního karcinomu dělohy . Při pokusu podívat se na roli optimální debulking na přežití pacientek s UCC měly v naší současné studii pouze 4 pacientky (5 %) reziduální onemocnění větší než 1 cm. Ačkoli vzhledem k malému počtu pacientek v pokročilém stadiu v této studii nelze vyvozovat žádné závěry týkající se histologie světlých buněk, reziduální onemocnění může být důležitým faktorem, který je třeba zvážit v budoucím výzkumu přežití u pacientek s UCC.

Ačkoli chirurgický staging (totální hysterektomie, bilaterální salpingo-ooforektomie, pánevní a paraaortální lymfadenektomie, omentektomie, zhodnocení peritoneální dutiny pomocí výplachů, stěrů a biopsií podezřele vypadajících oblastí) a optimální cytoredukce jsou standardem péče u pacientek s UCC, optimální pooperační management není zdaleka definován. Strategie léčby se v různých stadiích liší. Vzhledem k malému počtu žen postižených UCC je obtížné rozlišit faktory spojené s lepším přežitím. Společnost gynekologické onkologie uvádí, že ačkoli je adjuvantní ozařování běžně nabízeno pacientkám se všemi stadii UCC, žádná studie neprokázala zlepšení OS, zejména z důvodu nedostatečné síly . Studie zabývající se výhradně UCC jsou omezené . Radioterapie může být opodstatněná vzhledem k tomu, že může zajistit lepší lokální kontrolu. Tato studie předpokládá, že může dojít k ovlivnění OS, pokud pacientky dostaly vaginální apex brachyterapii. K potvrzení tohoto pozorování je však zapotřebí více údajů.

Nebyly provedeny žádné studie týkající se adjuvantní chemoterapie u populace výhradně s UCC . Několik studií se zabývalo úlohou pooperační chemoterapie u karcinomu endometria. Studie Gynecologic Oncology Group (GOG) 139 prospektivně hodnotila největší populaci pacientek s čistě UCC () z hlediska odpovědi na chemoterapii, ačkoli pacientky s UCC tvořily pouze 3,7 % celkové populace studie . Světlobuněčná histologie byla negativním prediktorem PFS a OS ve srovnání s ostatními histologickými podtypy. Karboplatina a paklitaxel mají u žen s UCC určitou účinnost s přijatelnou toxicitou . Ačkoli byly zkoumány i jiné chemoterapeutické režimy, jejich účinnost u podskupiny pacientů s UCC ještě nebyla stanovena . Prospektivní kohortová studie 22 pacientek s UCC ve stadiu I a serózním karcinomem dělohy dospěla k závěru, že u pacientek v časném stadiu po chirurgickém stagingu nemusí být adjuvantní léčba nutná . Vzhledem k dostupným údajům se autoři domnívají, že je rozumné nabídnout všem pacientkám s UCC adjuvantní chemoterapii, i když o nejlepším léčebném režimu a jeho skutečném přínosu u pacientek ve stadiu I se stále diskutuje.

Potenciální souvislost karcinomu endometria s jinými malignitami, zejména s karcinomy prsu a tlustého střeva, byla zkoumána již dříve . Studie srovnávající výskyt karcinomu prsu u pacientek se serózním karcinomem dělohy a u pacientek s endometrioidním karcinomem endometria prokázala, že 19,4 % pacientek se serózním karcinomem mělo v anamnéze karcinom prsu ve srovnání s 3 % pacientek s endometrioidní histologií . V naší studii mělo osobní anamnézu karcinomu prsu 8,8 % našich pacientek. Tento rozdíl ve výskytu karcinomu prsu mezi serózním karcinomem dělohy a UCC může být způsoben rozdíly v léčbě karcinomu prsu a mírou užívání tamoxifenu nebo spíše tím, že mnoho našich pacientek mělo smíšenou histologii. Ženy s Lynchovým syndromem mají 20-60% celoživotní riziko vzniku karcinomu endometria . Ve skutečnosti se u mnoha žen s Lynchovým syndromem objevuje karcinom endometria jako jejich první malignita . U pacientek s Lynchovým syndromem je vyšší výskyt neendometrioidního karcinomu endometria (43 %) než u pacientek se sporadickými nádory dělohy, a to navzdory nižšímu průměrnému věku při stanovení diagnózy. V jedné nedávné studii pacientek s karcinomem endometria a Lynchovým syndromem autoři uvádějí, že 21 % pacientek mělo světlobuněčný karcinom . Pět pacientek (6,3 %) v naší studii mělo v osobní anamnéze rakovinu tlustého střeva, z nichž jedna měla sestru s rakovinou tlustého střeva. Dalších pět pacientů mělo příbuzného prvního stupně s karcinomem tlustého střeva bez osobní anamnézy gastrointestinální malignity. Poskytovatelé by měli mít na paměti, že pacienti s diagnózou UCC (zejména v mladším věku) mohou být nositeli mutace Lynchova syndromu

5. Závěry

Tato retrospektivní zpráva o světlobuněčném karcinomu dělohy z jedné instituce ukazuje, že většina pacientek s UCC má světlobuněčnou histologii v kombinaci se serózní a/nebo endometrioidní histologií. V naší předkládané studii ukazujeme, že věk a časné versus pozdní stadium onemocnění mají významný vliv na celkové přežití. Zvláště zajímavé je, že vaginální brachyterapie měla rovněž vliv na celkové přežití bez ohledu na ostatní aspekty léčby pacientky. Při porovnání těchto údajů s údaji od pacientek se serózním karcinomem dělohy ze stejného pracoviště se nezdá, že by existoval velký rozdíl v míře recidivy mezi světlobuněčnou a serózní histologií. Ve studii Kellyho a kol. recidivovalo 28 % pacientek se serózním karcinomem ve stadiu I a v naší studii recidivovalo 20 % pacientek s UCC ve stadiu I . Stejně jako u všech výzkumů tohoto agresivního histologického podtypu karcinomu endometria jsou naše údaje omezeny malou velikostí vzorku. Tyto výsledky však mohou pomoci nasměrovat budoucí prospektivní výzkum, z něhož vyvodíme konkrétnější závěry týkající se léčby a sledování pacientek s UCC.

Konflikt zájmů

Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.

.