Tilton a eu des rôles précoces dans des séries télévisées telles que Happy Days et Eight Is Enough. Elle a fait sa première apparition au cinéma aux côtés de Jodie Foster dans Freaky Friday (1976). En 1978, Tilton fait une apparition dans le film Big Wednesday de John Milius. L’année suivante, elle fait sa grande percée en décrochant le rôle de Lucy Ewing, la petite-fille rusée, mégère et souvent frustrée de John « Jock » Ewing Sr. et de l’ancienne Eleanor « Ellie » Southworth dans la série télévisée Dallas, aux côtés des acteurs Jim Davis, Barbara Bel Geddes et Larry Hagman, de 1978 à 1985 et de 1988 à 1990. Elle a également joué dans un épisode de la série dérivée Knots Landing en 1980. Au sommet de sa gloire dans Dallas, elle recevait un salaire de 50 000 dollars par épisode, apparaissait sur 500 couvertures de magazines et attirait 65 millions de téléspectateurs pour son mariage télévisé de 1981.
Tilton est également chanteuse, prêtant ses capacités vocales à un épisode de Dallas de 1978 intitulé « Runaway », dans lequel Greg Evigan était invité. En 1984, elle a sorti le single dance-pop « C’est La Vie », qui est devenu un succès dans plusieurs pays européens, mais pas aux États-Unis. Elle est apparue dans le Cirque des Stars en 1979 et 1991, jouant à une occasion le rôle de la cible d’un lanceur de couteaux, vêtue d’un bikini doré. Tilton est également apparue dans des jeux télévisés, tels que Family Feud, Battle of the Network Stars, Hollywood Squares, Pyramid, 1 vs 100 et Catch 21, y compris en tant que panéliste dans la version syndiquée de 1979-1982 de Match Game. Elle a également animé le pilote invendu d’une reprise potentielle de l’émission en syndication sous le nom de MG2 en 1996.
Tilton a été l’hôte invité d’un épisode de Saturday Night Live le 21 février 1981, qui présentait une parodie du célèbre épisode « Who shot J.R. ? » de Dallas. Dans cet épisode, Charles Rocket, membre de l’équipe, a été abattu d’une balle dans la poitrine par un sniper alors qu’il réalisait un sketch sur un couple sexy (avec Gail Matthius dans le rôle de sa partenaire) baignant un chien et faisant des allusions. À la fin de l’émission, pendant les « adieux », Tilton a demandé à Rocket comment il se sentait après avoir été abattu. Dans son personnage, Rocket a improvisé : « Oh, mec, c’est la première fois qu’on me tire dessus dans ma vie. J’aimerais savoir qui l’a fait, putain ». L’improvisation de Rocket, qui violait les normes de diffusion de la FCC, a conduit à son renvoi de la distribution de l’émission.
Tilton est apparue dans un certain nombre de publicités pour la ligne Abdominizer de matériel d’entraînement en vente directe dans les années 1990. Elle est apparue en tant qu’elle-même dans un épisode de Married… with Children intitulé « Tis Time to Smell the Roses » qui a envoyé son implication avec l’Abdominizer. En outre, elle est apparue dans plusieurs comédies humoristiques, telles que Le silence des jambons (1994), Superhero Movie (2008) et Paranormal Calamity (2010). En 2005, elle est apparue dans l’émission de télé-réalité britannique The Farm.
En 2001, Tilton a été honorée par la Young Artist Foundation avec son prix Former Child Star « Lifetime Achievement » pour son rôle de Lucy Ewing dans la série télévisée originale Dallas. En janvier 2012, Tilton a participé à la septième saison de l’émission britannique de patinage sur glace Dancing on Ice, dans laquelle elle était associée au patineur artistique américain Matthew Gonzalez. Tilton a cependant été éliminée de la compétition lors de la cinquième semaine d’une série de 12 semaines.
En 2012, Tilton a rejoint le casting de la série revival Dallas de TNT, et a repris son rôle de Lucy Ewing dans plusieurs épisodes.