Vous voulez en savoir plus sur l’ARNm avant votre Jab COVID ?

Dans quelques semaines, les cliniciens commenceront à retrousser leurs manches pour recevoir leurs premières doses de vaccins COVID-19, qui utilisent tous deux la technologie ARNm pour induire une réponse immunitaire.

Pour ceux qui veulent plus d’informations sur l’histoire et la science des vaccins et des thérapeutiques à ARNm avant de recevoir leur piqûre, voici une introduction.

Comment ça marche

Biologiquement, l’ARN messager est transcrit à partir de l’ADN et se déplace dans le cytoplasme d’une cellule où il est traduit par les ribosomes en protéines.

Pour les vaccins Pfizer/BioNTech et Moderna, l’ARNm synthétisé est enveloppé dans une nanoparticule lipidique afin d’échapper au système immunitaire lorsqu’il est injecté. Une fois à l’intérieur d’une cellule, les ribosomes vont se mettre au travail pour pomper la protéine spike du SRAS-CoV-2.

Le système immunitaire monte alors une réponse à cette protéine, conférant une immunité au virus sans jamais avoir été infecté par lui.

En gros, au lieu que l’industrie pharmaceutique produise les protéines via un processus coûteux et difficile, l’ARNm enrôle le corps pour faire le travail. La capacité de produire l’ARNm si rapidement est l’une des raisons pour lesquelles ces vaccins sont en tête de la course mondiale pour un vaccin contre le COVID-19.

Jamais fait avant ? Si un vaccin à ARNm n’a jamais été commercialisé dans le monde, des vaccins à ARNm ont déjà été testés chez l’homme, pour au moins quatre maladies infectieuses : la rage, la grippe, le cytomégalovirus et le Zika.

En 2017, la biotech allemande CureVac a publié dans The Lancet les résultats d’un essai de phase I de son vaccin ARNm contre la rage, et en janvier de cette année, la société a publié par communiqué de presse les résultats d’un essai de phase I de son vaccin ARNm à faible dose contre la rage.

L’année dernière, Moderna et des chercheurs allemands ont publié les résultats de phase I de deux vaccins ARNm contre la grippe. En janvier, Moderna a annoncé les résultats de son étude de phase I d’un vaccin à ARNm contre le cytomégalovirus, et pas plus tard qu’en avril dernier, alors que la pandémie faisait rage, la société a communiqué les données intermédiaires de son vaccin à ARNm contre le Zika.

Dans un article paru dans Nature Reviews Drug Discovery, Drew Weissman, MD, PhD, de l’Université de Pennsylvanie à Philadelphie et pionnier de la technologie ARNm, et ses collègues ont écrit que les premiers résultats des vaccins ARNm contre la rage et la grippe « ont été quelque peu modestes, ce qui a conduit à des attentes plus prudentes quant à la traduction des succès précliniques en clinique. »

L’équipe a noté que dans les deux essais, l’immunogénicité était « plus modeste chez l’homme que ce à quoi on s’attendait sur la base des modèles animaux, un phénomène également observé avec les vaccins à base d’ADN, et les effets secondaires n’étaient pas anodins. »

On peut également glaner quelques indications sur l’immunogénicité dans les essais du vaccin COVID. Les premiers résultats finaux avec le Pfizer/BioNTech ont montré une efficacité de 95% dans la prévention de l’infection symptomatique dans les 2 mois suivant la deuxième dose. Le vaccin de Moderna a montré un taux d’efficacité de 94,1% dans les résultats finaux de la phase III. Les deux produits ont semblé très efficaces pour prévenir les maladies graves ainsi que les cas plus modérés.

La durabilité de ces effets reste une question ouverte. Cependant, les données de suivi d’une étude de phase I du produit Moderna, s’étendant sur 4 mois après la première dose, ont montré une réponse d’anticorps neutralisants persistante, bien qu’avec des déclins modestes au cours de cette période, en particulier chez les participants plus âgés.

Que savons-nous sur la sécurité ?

Bien que les vaccins contre la grippe et la rage semblent être « sûrs et raisonnablement bien tolérés », ont écrit Weissman et ses collègues, les essais ont montré « des réactions modérées et dans de rares cas graves au site d’injection ou systémiques. »

Leurs principales préoccupations en matière de sécurité, qui, selon eux, devraient être étroitement surveillées dans les futurs essais, concernaient l’inflammation locale et systémique, ainsi que le suivi de l' »immunogène exprimé » et de tout anticorps auto-réactif.

« Une préoccupation possible pourrait être que certaines plates-formes vaccinales basées sur l’ARNm induisent des réponses puissantes à l’interféron de type I, qui ont été associées non seulement à l’inflammation, mais aussi potentiellement à l’auto-immunité », ont-ils écrit. « Ainsi, l’identification des individus présentant un risque accru de réactions auto-immunes avant la vaccination par ARNm pourrait permettre de prendre des précautions raisonnables. »

Les auteurs ont également noté que l’ARN extracellulaire pourrait contribuer à l’œdème, et ont cité une étude qui a montré qu’il « favorisait la coagulation sanguine et la formation de thrombus pathologiques. »

« La sécurité devra donc faire l’objet d’une évaluation continue alors que différentes modalités et systèmes d’administration d’ARNm sont utilisés pour la première fois chez l’homme et sont testés dans des populations de patients plus importantes », ont-ils écrit dans le document, qui a été publié en 2018.

Des effets systémiques ont définitivement été observés avec les deux vaccins COVID à ARNm, avec des rapports de presse citant des participants se plaignant de symptômes comme une « mauvaise grippe ». Alors que Pfizer/BioNTech n’a signalé aucun problème de sécurité grave avec leur vaccin COVID-19, les patients ont ressenti une fatigue et des maux de tête de grade 3 à des taux de 3,8% et 2%, respectivement.

Pourquoi les vaccins antérieurs ont-ils calé ?

« Un facteur majeur est qu’il n’y a pas de sentiment d’urgence », a déclaré Dennis Burton, PhD, de la Scripps Translational Research Clinic à La Jolla, en Californie, à MedPage Today.

Zika a été relativement contenue ; les vaccins contre la rage sont déjà suffisamment efficaces ; et la grippe reste une cible difficile, a déclaré Burton.

Si la tolérabilité a pu être un problème, la sécurité ne l’était pas, a-t-il dit. « Il n’y a aucun risque d’incorporation dans les chromosomes de l’hôte, et les niveaux d’ARNm et de protéines diminueront et disparaîtront. »

« Nous savons globalement que l’approche globale est assez sûre », a déclaré Burton, mais il a noté qu’il était important que les événements indésirables soient surveillés et suivis.

Il a averti que juste sur la base du nombre de personnes qui seront vaccinées pour COVID-19, des événements se produiront, et la plupart seront probablement sans rapport avec le vaccin. Si les gens ont l’impression que les préoccupations concernant ces événements sont traitées de manière adéquate, ils devraient être moins susceptibles de nourrir des réserves sur la prise du vaccin, et plus enclins à aider à atteindre les niveaux d’immunité collective nécessaires pour mettre fin à la pandémie.

« L’une des choses qui nous inquiète le plus est que les gens ne se fassent pas vacciner », a-t-il déclaré. « Mais les risques de cette maladie vont être bien plus élevés que les risques associés à la vaccination. »

Que dois-je savoir d’autre ?

L’introduction d’ARNm synthétiques dans les cellules est également prometteuse comme type de thérapie de remplacement pour les maladies dans lesquelles la production de protéines vitales est inadéquate ou défectueuse. Elle pourrait ainsi présenter des avantages par rapport aux thérapies géniques et au remplacement des protéines : moins de risques que les premières, des dosages moins fréquents que les seconds, et moins chers que les deux.

Les travaux précliniques sur l’ARNm thérapeutique remontent au moins à 1990, avec une production réussie de protéines observée chez des souris. Deux ans plus tard, une étude a montré que l’ARNm injecté dans l’hypothalamus de rats présentant une mutation génétique permettait la production de vasopressine et inversait leur diabète.

Mais ces premiers résultats n’ont pas suscité un intérêt substantiel pour les ARNm thérapeutiques en raison de préoccupations concernant l’instabilité de l’ARNm, l’immunogénicité innée élevée et la livraison inefficace, ont écrit Weissman et ses collègues. « Au lieu de cela, le domaine a poursuivi des approches thérapeutiques basées sur l’ADN et les protéines. »

Enfin, en 2005, Weissman et Katalin Kariko, qui est maintenant un vice-président senior chez BioNTech, ont modifié l’ARNm afin qu’il puisse échapper à la détection immunitaire et stimuler la production de protéines, selon un article de STAT. Cela est considéré comme l’un des moments révolutionnaires de la thérapeutique par ARNm, ont déclaré des experts à STAT.

Depuis lors, la technologie a été utilisée non seulement dans les vaccins contre les maladies infectieuses, mais aussi comme un moyen de relancer le système immunitaire pour combattre le cancer. L’ARNm peut cibler les antigènes associés aux tumeurs exprimés principalement par les cellules cancéreuses, comme certains facteurs de croissance. Ces vaccins thérapeutiques — plutôt que prophylactiques — ont été testés dans une série de cancers, y compris la leucémie myéloïde aiguë, le myélome multiple, le glioblastome, le mélanome, le cancer de la prostate, et d’autres.

Il y a moins d’essais de thérapeutiques régulières, mais l’un d’entre eux a suscité une certaine attention : un traitement de l’insuffisance cardiaque par ARNm développé par Moderna et AstraZeneca qui code pour le facteur de croissance endothélial vasculaire A. Des études précliniques ont montré la création de nouveaux vaisseaux sanguins et une amélioration de la fonction cardiaque, et une étude de phase I chez des patients diabétiques publiée dans Nature Communications en 2019 a montré une amélioration du flux sanguin, ce qui pourrait indiquer  » un potentiel thérapeutique pour l’angiogenèse régénérative. »

Il reste à voir si le succès apparent des vaccins de Pfizer et Moderna va déclencher une vague de développement thérapeutique par ARNm, mais Burton a averti que la protéine de pointe du coronavirus « semble effectivement être une cible particulièrement facile. »

« L’ARN fonctionnera-t-il pour tous les vaccins ? Je ne pense pas que nous puissions encore le dire », a déclaré Burton. « C’est un énorme bond en avant. Il est très rapide à fabriquer et présente de nombreux avantages. Mais je pense que le SRAS-CoV-2 est un test facile par rapport à certains des autres virus auxquels nous devons faire face. »