Vaccin atténué

Méthodologie

Les vaccins vivants atténués stimulent les réponses immunitaires protectrices lorsqu’ils se répliquent dans l’hôte. Les protéines virales produites au sein de l’hôte sont libérées dans l’espace extracellulaire entourant les cellules infectées et sont ensuite acquises, internalisées et digérées par des cellules charognardes, les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) qui circulent dans tout l’organisme. Ces CPA comprennent des macrophages, des cellules dendritiques et des lymphocytes B, qui travaillent ensemble pour étendre la réponse immunitaire. Les CPA circulent et affichent des fragments de l’antigène traité sur leur surface cellulaire, attachés aux antigènes du CMH de classe II. Ce complexe de peptide d’antigène étranger traité et d’antigènes du CMH de classe II de l’hôte fait partie du signal spécifique par lequel les CPA (avec le complexe peptidique du CMH) déclenchent l’activation des lymphocytes T auxiliaires. La deuxième partie du signal d’activation provient des CPA elles-mêmes, qui présentent à leur surface cellulaire des molécules costimulatrices ainsi que des complexes CMH-antigène. Ces deux éléments favorisent l’expansion et l’activation des lymphocytes T par l’interaction avec leurs ligands respectifs, le complexe récepteur des lymphocytes T (TCR) et les récepteurs costimulateurs CD28/CTLA4 présents à la surface des cellules T. Les cellules T activées sécrètent des molécules qui agissent comme de puissants activateurs des cellules immunitaires. Par ailleurs, au fur et à mesure que les protéines virales sont produites dans les cellules hôtes, elles sont traitées par dégradation par le protéasome. De petites parties de ces protéines intracellulaires traitées s’associent au CMH de classe I cytosolique de la cellule hôte et s’affichent à la surface des cellules. L’ensemble de ces complexes est reconnu par une deuxième classe de cellules T, les cellules tueuses ou cytotoxiques. Cette reconnaissance, ainsi que d’autres stimulations par les APC et la production de cellules T stimulées par des cytokines, est responsable du développement de cellules T cytotoxiques (CTL) matures capables de détruire les cellules infectées. Dans la plupart des cas, une infection vivante induit une immunité à vie. Il existe des preuves en faveur du rôle fondamental des cytokines dans la différenciation des cellules mémoire. L’immunité des cellules B régulée par les cellules T auxiliaires (Th) progresse selon une cascade ordonnée de développement cellulaire qui aboutit à la production de cellules B à mémoire spécifiques de l’antigène. La reconnaissance des complexes peptidiques du CMH de classe II sur les cellules présentatrices d’antigènes activées est essentielle pour la sélection efficace des cellules TH, l’expansion clonale et le développement de la fonction des cellules TH effectrices. Les interactions entre les cellules Th effectrices et les cellules B favorisent ensuite le développement de plasmocytes (PC) de courte durée de vie ou de centres germinaux (CG). Ces centres germinaux se développent, se diversifient et sélectionnent les variantes à haute affinité des cellules B spécifiques de l’antigène pour les intégrer dans le compartiment des cellules B mémoires à longue durée de vie. Lors d’une nouvelle provocation antigénique, les cellules B mémoires se développent rapidement et se différencient en CP sous le contrôle des cellules TH mémoires. Bien que les préparations vivantes atténuées soient les vaccins de choix, elles présentent un risque de réversion vers leur forme pathogène et peuvent provoquer une infection.

Utilisation d’un virus apparenté provenant d’un autre animal : L’exemple le plus ancien est l’utilisation du cowpox pour prévenir la variole.

Administration d’un virus pathogène ou partiellement atténué par une voie non naturelle : La virulence du virus est souvent réduite lorsqu’il est administré par une voie non naturelle. Ce principe est utilisé dans l’immunisation des recrues militaires contre le syndrome de détresse respiratoire de l’adulte en utilisant des adénovirus vivants de type 4, 7 et 21 à enrobage entérique.

Passage du virus dans un « hôte non naturel » ou une cellule hôte : Souvent, la forme atténuée de l’organisme (ou du virus) est obtenue par passage en série ou par culture de l’organisme actif dans des milieux de culture ou des cellules. Dans ces cas, la base moléculaire de l’atténuation est inconnue. Les principaux vaccins utilisés chez l’homme et les animaux ont tous été dérivés de cette manière. Après des passages répétés, le virus est administré à l’hôte naturel. Les premiers passages sont effectués chez des animaux sains ou dans des cultures cellulaires primaires. Il existe plusieurs exemples de cette approche : la souche 17D de la fièvre jaune a été développée par passage chez la souris puis chez l’embryon de poulet. Les poliovirus ont été passés dans des cellules rénales de singe et la rougeole dans des fibroblastes d’embryon de poussin. Les cellules diploïdes humaines sont maintenant largement utilisées (telles que les cellules WI-38 et MRC-5). La base moléculaire de la mutation de la gamme d’hôtes, qui est à la base de l’atténuation des agents pathogènes, est seulement en train d’être comprise.

Les vaccins vivants atténués sont relativement faciles à créer pour certains virus. Les vaccins contre la rougeole, les oreillons et la varicelle, par exemple, sont fabriqués selon cette méthode. Les vaccins vivants atténués sont plus difficiles à créer pour les bactéries. Les bactéries possèdent des milliers de gènes et sont donc beaucoup plus difficiles à contrôler. Les scientifiques qui travaillent sur un vaccin vivant pour une bactérie pourraient toutefois être en mesure d’utiliser la technologie de l’ADN recombinant pour supprimer plusieurs gènes clés. Cette approche a été utilisée pour créer un vaccin contre Vibrio cholerae, responsable du choléra. Cependant, le vaccin vivant contre le choléra n’a pas été homologué aux États-Unis.

Développement de mutants sensibles à la température : Cette méthode peut être utilisée conjointement avec la méthode ci-dessus.

Les vaccins vivants atténués ne peuvent pas être administrés à des personnes dont le système immunitaire est affaibli ou endommagé. Pour conserver leur puissance, les vaccins vivants atténués doivent être réfrigérés et protégés de la lumière.

Les exemples de vaccins vivants atténués actuellement disponibles contre les infections virales comprennent la rougeole, les oreillons, la rubéole (ROR), le cowpox, la fièvre jaune, la grippe (FluMist®) vaccin intranasal) et le vaccin oral contre la polio. Les vaccins bactériens vivants atténués comprennent le vaccin contre la tuberculose, le BCG et le vaccin oral contre la typhoïde.

Aujourd’hui, il est probable que les organismes de réglementation exigent une compréhension de la base de l’atténuation. Par conséquent, le développement de toute nouvelle forme atténuée de mycobactérie destinée à être utilisée comme vaccin candidat comprendra probablement l’introduction d’une ou plusieurs mutations spécifiques dans le génome de l’agent pathogène. Les candidats probables comprennent des mutations qui interfèrent avec la synthèse d’un acide aminé ou d’un composant d’acide nucléique essentiel à la croissance de l’organisme.

Certains exemples de tels vaccins vivants ont déjà été préparés et évalués dans le cadre d’essais précliniques.