Oktober 2020 nummer
Probiotika och immunhälsa
Av Carrie Dennett, MPH, RDN, CD
Today’s Dietitian
Vol. 22, No. 8, S. 30
Har vi gått före vetenskapen?
Forskningen om tarmmikrobioternas roll för människors hälsa är ett vetenskapsområde som utvecklas snabbt. Mag-tarmkanalen är det största gränssnittet mellan oss och vår yttre miljö, och de flesta av våra immunceller finns i väggen i tjocktarmen. Naturligtvis väcker detta frågor om probiotikas roll i immunsystemets funktion.
Probiotika – levande mikroorganismer som, när de administreras i tillräckliga mängder, ger en hälsofördel till sin värd – har visat sig förbättra aspekter av tarmhälsan, så det verkar vara ett logiskt antagande att probiotika kan förbättra vår immunförsvarshälsa. Faktum är att det inte råder brist på påståenden om att probiotika stöder immunhälsan, men stöds dessa påståenden av vetenskapen?
Tarm-mikrobiota och immunitet
Den mänskliga tarm-mikrobiota-populationen av uppskattningsvis 100 biljoner mikroorganismer som lever i våra tarmar-förser oss med vissa fördelar som våra kroppar inte har på egen hand, bland annat motståndskraft mot infektioner och mognad av våra immunsystem.1 Det är känt att tarm-mikrobiota och det mänskliga immunförsvaret har ett dubbelriktat förhållande: Vår tarmmikrobiota utvecklar och reglerar vårt komplexa immunsystem, och i gengäld upprätthåller vårt immunsystem det symbiotiska förhållandet mellan oss och vårt mikrobiella samhälle.1-3
För att upprätthålla detta förhållande och uppnå den balans mellan immuntolerans och immunstimulering (inflammation) som är nyckeln till ett friskt, välfungerande immunsystem måste våra tarmmikrobioner och våra immunceller kunna ”tala” med varandra. Det samspelet påverkas av hälsan hos vår tarmbarriär, som ibland kallas ”slemhinnans brandvägg”.1,2
Tarmbarriärens integritet
Immunsystemet konstruerar och upprätthåller tarmbarriären, som består av en kombination av slem, tarmepitelceller, immunglobulin A (IgA), antimikrobiella peptider och andra immunceller. Förutom att underlätta kommunikationen mellan vårt immunförsvar och vår mikrobiota bidrar denna barriär till att skydda tarmens mikrobiota genom att hålla den instängd i tarmarna.2
Slemskiktet skyddar epitelet från matsmältningsenzymer och blockerar passagen av bakterier – vilket bidrar till att förebygga både infektiösa och inflammatoriska sjukdomar – samtidigt som det tillåter passagen av näringsämnen och vätskor. Slemmet består mestadels av glykoproteiner, så kallade muciner, som utsöndras av epitelceller.1,4
Tillsammans fungerar slem- och epitelskikten som en fysisk barriär mellan tarmmikrober och lamina propria, ett tunt lager bindväv som hyser flera immunceller.1,2,5 Den cellrika lamina propria innehåller lymfocyter – både T-celler och IgA-utsöndrande B-celler – makrofager, dendritiska celler, mastceller och olika vita blodkroppar, som alla spelar en roll i immunfunktionen.6,7
Patogen respons
Våra tarmmikrober stödjer immunhälsan genom att direkt interagera med patogena mikrober – skapa en ogästvänlig miljö för dem på olika sätt – eller genom att stimulera våra immunsystem att göra jobbet.1,2 Ett friskt immunsystem skyddar i sin tur tarmmikrobiota genom att angripa patogena mikrober samtidigt som det undertrycker inflammatoriska reaktioner på icke patogena främmande substanser som vi får i oss, inklusive mat.
Detta är viktigt eftersom olämpliga immunsvar mot icke-patogena bakterier eller kostkomponenter bidrar till flera tarm- och autoimmuna sjukdomar, inklusive celiaki, irritabelt tarmsyndrom, inflammatorisk tarmsjukdom och födoämnesallergier.1,2,4 De immunceller som främst ansvarar för att undertrycka olämpliga immunsvar är regulatoriska T-celler (Treg-celler), som genereras från både thymuskörteln och mag-tarmkanalen.2
Kortkedjiga fettsyror
En väg till produktion av Treg-celler går via kortkedjiga fettsyror (SCFAs), som är biprodukter från mikrobiell fermentering av kolhydrater. De primära SCFAs är acetat, butyrat och propionat.
SCFAs sänker pH-värdet i tarmen, vilket bidrar till att hämma tillväxten av vissa patogena mikrober.8 Även om SCFAs sedan länge är kända för att bidra till att reglera immuniteten, har man på senare tid funnit att de kan inducera utsöndring av cytokiner och generering av Treg-celler i tarmen.2,9 Butyrat kan till exempel direkt minska utsöndringen av proinflammatoriska cytokiner interleukin 6 och 12 (IL-6 och IL-12) och öka utsöndringen av antiinflammatorisk (immunreglerande) cytokin interleukin 10 (IL-10) av dendritiska celler. Dessutom kan både butyrat och propionat uppmana dendritiska celler att främja Treg-celler.4
Tarm-mikrobernas förmåga att indirekt påverka dendritiska celler är viktig eftersom dendritiska celler också fungerar som budbärare mellan det medfödda och det adaptiva immunförsvaret, antingen genom direkt kontakt med immunceller eller genom frisättning av både proinflammatoriska och antiinflammatoriska cytokiner.4
Innate immunitet är vårt främsta försvarssystem som reagerar snabbt på närvaron av patogena mikrober och skyddar oss från infektioner. Denna frontlinje, som omfattar neutrofiler, monocyter, makrofager och naturliga mördarceller (NK-celler), är inte specifik när det gäller att känna igen och rikta in sig på patogener. Den adaptiva immuniteten utvecklas å andra sidan långsammare men riktar sig mer effektivt mot specifika patogener och har ett långvarigt skyddsminne, vilket möjliggör ett bättre svar när patogenerna möts på nytt.
B- och T-lymfocytceller är de främsta aktörerna i det adaptiva immunförsvaret. B-cellerna utsöndrar antikroppar och T-cellerna har olika roller genom sina subtyper: T-hjälparceller (Th- eller CD4+-celler) och cytotoxiska T-celler (CD8+).
Probiotika och immunitet
Det är alltså vad våra endogena – eller inhemska – tarmmikrober kan göra för vårt immunförsvar. Men hur är det med probiotiska bakterier och andra mikrober som människor får i sig genom kosttillskott, livsmedel och drycker?
I likhet med endogena tarmmikrober har probiotika visat sig ha immunmodulerande egenskaper genom direkta och indirekta vägar. Genom direkta vägar kan probiotika öka aktiviteten hos makrofager och NK-celler eller modulera utsöndringen av immunoglobuliner och cytokiner. Genom indirekta vägar kan probiotika förbättra tarmepitelbarriären, förändra slemsekretionen och framgångsrikt konkurrera med och utesluta patogena bakterier.1
Direkta mekanismer
I likhet med endogena tarmmikrober kan olika probiotika klassificeras som proinflammatoriska eller antiinflammatoriska, beroende på deras förmåga att stimulera eller reglera immun- och icke-immuna celler.10 I idealfallet stimuleras immunförsvaret när det behöver bekämpa patogener och regleras när det inte finns något egentligt hot.
Proinflammatoriska probiotiska arter inducerar IL-12 och NK-cellsimmunitet och har förmågan att verka mot infektioner och cancerceller samt mot allergier.7,11,12 Antiinflammatoriska probiotika kan inducera IL-10- och Treg-produktion,11 vilket kan minska risken för allergi, inflammatorisk tarmsjukdom, autoimmuna sjukdomar och andra inflammatoriska reaktioner.12 Genom att modulera immunsvaret och inducera utvecklingen av Treg-celler kan probiotika bidra till att bevara den intestinala homeostasen.10
Till exempel resulterade konsumtion av en stam av Bifidobacteria infantis hos friska frivilliga människor i en ökad andel Treg-celler i blodet. Konsumtion av B infantis av patienter med psoriasis, personer med kroniskt trötthetssyndrom och personer med ulcerös kolit upplevde minskade nivåer av proinflammatoriska biomarkörer i serum, såsom C-reaktivt protein, vilket möjligen medierades av ett ökat antal Treg-celler.4
Vissa probiotika, inklusive flera arter av Lactobacillus och Bifidobacterium, kan påverka NK T-celler, en grupp av celler som har samma egenskaper som både T-celler och NK-celler och som spelar en roll i flera aspekter av immunitet. Konsekvenserna av detta hos människor är dock oklara.4,12 Dessa probiotika kan också stimulera produktionen av IgA, IL-10, transformerande tillväxtfaktor beta och IL-6 i epitelcellerna, slemhinnan och/eller lamina propria.12
Indirekta mekanismer
De täta korsningarna mellan epitelcellerna är en nyckelfaktor för tarmbarriärens integritet. När de proteiner som utgör de täta junkterna blir oreglerade äventyras tarmbarriären och en läckande tarm kan utvecklas.1,13 Olika näringsämnen kan reglera proteiner i de täta junkterna och vissa probiotika kan ha liknande förmåga.1 Forskning har till exempel visat att flera specifika probiotiska stammar, inklusive E coli Nissle 1917, B infantis från en VSL#3-cocktail och flera Lactobacillus-stammar, kunde förändra regleringen av proteiner i de täta junkterna på ett positivt sätt. De flesta studier genomfördes på djur eller i laboratoriemiljöer, men Lactobacillus plantarium har visat positiva effekter när det testades på människor.1,6
Specifika probiotiska bakteriestammar, inklusive några från Lactobacillus-familjen, har visat sig kunna reglera mucinuttrycket och därmed indirekt reglera immunförsvaret genom att stödja ett hälsosamt slemhinneskikt. De flesta av de stödjande studierna har varit in vitro, med viss överlappning med de probiotiska stammar som visat sig bidra till att reglera tight junction-proteiner. En av dessa är VSL#3.1,4
Det är dessutom så att vissa probiotiska mikrober kan inducera metabolism av vitamin A till retinsyra av dendritiska celler – viktigt för immunhälsan – åtminstone in vitro och i djurmodeller, och Lactobacillus rhamnosus kan inducera utveckling av ett dendritiskt enzym som i sin tur inducerar utveckling av Treg-celler i slemhinnan4 .
När människans endogena tarmmikrober kan ockupera alla funktionella nischer i mikrobiota, tränger de effektivt undan alla patogena bakterier. Men när vissa av dessa nischer lämnas öppna kan tillskott av probiotika potentiellt fylla dessa tomrum och förhindra eller minska invasion och kolonisering av patogena bakterier.
Probiotika kan också förändra tarmmiljön genom att producera SCFA, mjölksyra, bakteriociner (proteinbaserade toxiner som produceras av en bakterieart för att hämma tillväxten av en närbesläktad bakteriestam), reaktiva syrearter (som kan reglera T-cellernas immunsvar) och andra metaboliter, som skulle kunna hämma tillväxten av sjukdomsalstrande mikrober.11,12 Eftersom utvalda probiotika skyddar mot patogena bakterier och bidrar till att säkerställa överlevnaden av endogena mikrober har detta också en indirekt effekt på immunfunktionen. Flera Lactobacillus-stammar har identifierats ha dessa egenskaper.1
Probiotika och COVID-19
Men medan ”att öka immuniteten” var av intresse långt innan coronavirus-pandemin slog till, är det nu en helig graal. Vissa probiotika har visat sig minska risken för virusinfektioner, men det är viktigt att komma ihåg att de inte har studerats specifikt för att förebygga eller behandla COVID-19.
Redan 2005 kompletterades 479 friska vuxna i åldrarna 18-67 år i en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad interventionsstudie med dagliga vitamin- och mineraltillskott, med eller utan specifika probiotiska laktobacill- och bifidobakteriestammar. Efter tre månader, när man tittade på förekomsten av förkylning, återhämtade sig deltagarna som fått probiotika i genomsnitt nästan två dagar tidigare och hade mindre allvarliga symtom. Probiotikagruppen hade också större ökningar av CD8+ och CD4+ celler.14
En Cochrane-granskning från 2015 av randomiserade kontrollerade studier som jämförde probiotika med placebo för att förebygga akuta övre luftvägsinfektioner (URTI) kom fram till att probiotika var bättre än placebo när det gällde att minska antalet deltagare som upplevde episoder av akuta URTI och den genomsnittliga varaktigheten av en episod av akuta URTI, samt att minska antibiotikaanvändning och förkylningsrelaterad skolfrånvaro. Författarna säger att detta tyder på att probiotika kan vara mer fördelaktigt än placebo för att förebygga akuta URTI, med förbehållet att kvaliteten på de tillgängliga bevisen var låg eller mycket låg.15
Med tanke på att vissa oralt administrerade probiotiska stammar har visat sig minska förekomsten och svårighetsgraden av virala URTI, trycker vissa folkhälsoexperter på för att de ska användas för COVID-19-patienter, särskilt eftersom många läkemedel sätts in som har få data som är specifika för COVID-19. Det har också föreslagits att regeringen bör finansiera probiotikaförsök såväl som läkemedelsförsök.16
Andra experter betonar dock att motiveringen för att använda probiotika i COVID-19 härrör från indirekta bevis. I ett brev från juli i The Lancet Gastroenterology and Hepatology skrev författarna: ”Blind användning av konventionell probiotika för COVID-19 rekommenderas inte förrän vi har ytterligare förståelse för patogenesen av SARS-CoV-2 och dess effekt på tarmmikrobiota. Det är troligt att det kommer att bli nödvändigt med ett nytt och mer målinriktat tillvägagångssätt för modulering av tarmmikrobiota som ett av de terapeutiska tillvägagångssätten för COVID-19 och dess komorbiditeter.”17
I ett vägledande dokument om användning av probiotika och prebiotika för COVID-19 upprepar styrelsen för International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics att inte alla bevis för att probiotika kan minska incidensen och varaktigheten av URTI är av hög kvalitet, och att det behövs fler försök för att bekräfta dessa resultat samt för att fastställa den optimala stammen/stammarna, doseringsregimerna samt tidpunkt och varaktighet för interventionen. ”Vidare vet vi inte hur relevanta dessa studier är för COVID-19, eftersom resultaten gäller probiotisk effekt på infektioner i de övre luftvägarna, medan COVID-19 också är en infektion i de nedre luftvägarna och en inflammatorisk sjukdom”, skrev de. ”Vi upprepar att för närvarande har inga probiotika eller prebiotika visat sig kunna förebygga eller behandla COVID-19 eller hämma tillväxten av SARS-CoV-2. ”18
Framtida riktningar
Immunologiområdet håller på att svänga bort från en lymfoidvävnadscentrerad syn på immunsystemet och ökar forskningen för att ytterligare förstå mikrobiotaens roll. Hittills har dock de flesta studier om probiotika fokuserat på effekterna på människans ämnesomsättning, inte på människans immunsvar.12
Samtidigt som det står klart att tarmhälsa spelar en viktig roll för immunsystemets funktion är det för tidigt att rekommendera probiotika som ett sätt att öka immuniteten. Forskning har visat att probiotika har immunsystemmodulerande aktivitet genom olika mekanismer, men det är med specifika stammar, inte bara med ett slumpmässigt probiotikatillskott från hyllan eller ett yoghurtmärke. För att påvisa en effekt på immunförsvaret krävs studier av specifika probiotiska stammar med definierade immunologiska målpunkter. Om till exempel en specifik stam av laktobaciller visar sig förbättra immunhälsan kan dessa resultat inte extrapoleras till andra probiotika eller stammar av mikrober i fermenterade livsmedel som inte specifikt har identifierats som probiotiska.
Det här är ett område där det är lätt för konsumenter, liksom för dietister och andra hälsovårdare, att gå före vetenskapen och vidta åtgärder eller ge rekommendationer som inte är evidensbaserade. Även om detta är ett spännande vetenskapsområde – och ett område med ökad angelägenhet med tanke på pandemin av coronavirus – är det viktigt att kunna förklara för patienter och konsumenter skillnaden mellan vad vetenskapen har kommit fram till och vart den kan vara på väg.
”Komplexiteten i den här frågan beror på att om man vill hävda att probiotika kan förbättra eller stödja immunförsvaret måste man ha både mekanistiska data, från studier på människor, och kliniska slutpunktsdata”, säger Mary Ellen Sanders, PhD, ägare av Dairy & Food Culture Technologies, ett konsultföretag för probiotika i Centennial, Colorado. ”Det finns många studier som visar på effekter på vad som anses vara positiva immunmarkörer, men om det inte finns en mätbar effekt på någon meningsfull klinisk slutpunkt, vem bryr sig då? Ingen av oss bryr sig om att vår naturliga mördarcellsaktivitet ökar. Vi bryr oss om vi inte är lika benägna att bli sjuka eller om vi kan bli bättre snabbare.”
– Carrie Dennett, MPH, RDN, CD, är näringskrönikör för Seattle Times, ägare till Nutrition By Carrie och författare till Healthy for Your Life: A Holistic Guide to Optimal Wellness.
2. Belkaid Y, Hand TW. Mikrobiotans roll i immunitet och inflammation. Cell. 2014;157(1):121-141.
3. Thaiss CA, Zmora N, Levy M, Elinav E. The microbiome and innate immunity. Nature. 2016;535(7610):65-74.
6. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Intestinal permeabilitet – ett nytt mål för förebyggande och behandling av sjukdomar. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
7. Aziz N, Bonavida B. Aktivering av naturliga mördarceller av probiotika. För Immunopathol Dis Therap. 2016;7(1-2):41-55.
9. Meijer K, de Vos P, Priebe MG. Butyrat och andra kortkedjiga fettsyror som modulatorer av immunitet: vilken betydelse för hälsan? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(6):715-721.
12. Azad MAK, Sarker M, Wan D. Immunmodulerande effekter av probiotika på cytokinprofiler. Biomed Res Int. 2018;2018:8063647.
13. Bhat AA, Uppada S, Achkar IW, et al. Tight junction proteins and signalways in cancer and inflammation: a functional crosstalk. Front Physiol. 2019;9:1942.
15. Hao Q, Dong BR, Wu T. Probiotika för att förebygga akuta övre luftvägsinfektioner. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(2):CD006895.
16. Baud D, Dimopoulou Agri V, Gibson GR, Reid G, Giannoni E. Using probiotics to flatten the curve of coronavirus disease COVID-2019 pandemic. Front Public Health. 2020;8:186.
17. Mak JWY, Chan FKL, Ng SC. Probiotika och COVID-19: en storlek passar inte alla. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(7):644-645.
18. International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics styrelse. ISAPP ger vägledning om användning av probiotika och prebiotika i samband med COVID-19. International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics webbplats. https://isappscience.org/isapp-provides-guidance-on-use-of-probiotics-and-prebiotics-in-time-of-covid-19/. Publicerad 1 maj 2020.