Tilton hade tidigt roller i tv-serier som Happy Days och Eight Is Enough. Hon gjorde sitt första filmframträdande tillsammans med Jodie Foster i Freaky Friday (1976). År 1978 gjorde Tilton en cameo i John Milius film Big Wednesday. Året därpå fick hon sitt stora genombrott genom att få rollen som Lucy Ewing, det sluga, vixiga och ofta frustrerade barnbarnet till John ”Jock” Ewing Sr. och den före detta Eleanor ”Ellie” Southworth i tv-serien Dallas, tillsammans med skådespelarna Jim Davis, Barbara Bel Geddes och Larry Hagman, från 1978 till 1985 och från 1988 till 1990. Hon medverkade också i ett avsnitt av seriens spin-off Knots Landing 1980. På höjden av sin berömmelse i Dallas fick hon en lön på 50 000 dollar per avsnitt, syntes på 500 tidningsomslag och drog 65 miljoner tittare till sitt tv-bröllop 1981.
Tilton är också sångerska och lånade ut sin sångförmåga till ett avsnitt av Dallas från 1978 med titeln ”Runaway”, där Greg Evigan hade en gästroll. År 1984 släppte hon danspop-singeln ”C’est La Vie”, som blev en hit i flera europeiska länder, men inte i USA. Hon medverkade i Circus of the Stars 1979 och 1991, och vid ett tillfälle agerade hon som en knivkastares måltavla medan hon var klädd i en guldbikini. Tilton medverkade också i spelshower som Family Feud, Battle of the Network Stars, Hollywood Squares, Pyramid, 1 vs. 100 och Catch 21 och var bland annat panelist i den syndikerade versionen av Match Game 1979-1982. Hon var också värd för den osålda pilotavsnittet för en potentiell återupplivning av showen på syndikat som MG2 1996.
Tilton var gästvärd i ett avsnitt av Saturday Night Live den 21 februari 1981, som innehöll en parodi på det berömda avsnittet ”Who shot J.R.?” av Dallas. I avsnittet sköts skådespelaren Charles Rocket i bröstet av en krypskytt när han gjorde en sketch om ett sexigt par (med Gail Matthius som hans partner) som badar en hund och sprider anspelningar. I slutet av programmet, under avsked, frågade Tilton Rocket hur han kände sig efter att ha blivit skjuten. Rocket improviserade: ”Det är första gången i mitt liv som jag har blivit skjuten. Jag skulle vilja veta vem fan som gjorde det.” Rockets improvisation, som bröt mot FCC:s sändningsnormer, ledde till att han avskedades från showens skådespelare.
Tilton medverkade i ett antal reklamfilmer för Abdominizer-serien av träningsutrustning för direktförsäljning på 1990-talet. Hon var med som sig själv i ett avsnitt av Married… with Children med titeln ”Tis Time to Smell the Roses” som skickade upp hennes inblandning i Abdominizer. Dessutom har hon medverkat i flera komedier som ”The Silence of the Hams” (1994), ”Superhero Movie” (2008) och ”Paranormal Calamity” (2010). År 2005 medverkade hon i den brittiska dokusåpan The Farm.
År 2001 hedrades Tilton av Young Artist Foundation med priset Former Child Star ”Lifetime Achievement” Award för sin roll som Lucy Ewing i den ursprungliga tv-serien Dallas. I januari 2012 var Tilton tävlande i den brittiska skridskoshowen Dancing on Ice i dess sjunde säsong, där hon var tillsammans med den amerikanske konståkaren Matthew Gonzalez. Tilton röstades dock ut ur tävlingen i vecka fem av 12 veckor.
Under 2012 anslöt sig Tilton till skådespelarna i TNT:s återupplivningsserie Dallas, och återupptog sin roll som Lucy Ewing i ett antal avsnitt.