- Abstract
- 1. Introduction
- 2. Matériel et méthodes
- 2.1. Sujets
- 2.2. Analyse statistique
- 2,3. Limitation
- 3. Résultats
- 3.1. Caractéristiques des patients
- 3,2. OS
- 3.3. Niveaux d’albumine sérique et ascite et gradients d’albumine sérique-ascite
- 3.4. Niveaux de glucose dans l’ascite
- 3.5. Nombre de coenocytes et de monocytes dans l’ascite, rapports coenocytes/monocytes et NLR
- 3.6. Niveaux de LDH sériques et ascites et rapports LDH ascites-sérum
- 4. Discussion
- 5. Conclusions
- Abréviations
- Consentement
- Disclosure
- Conflits d’intérêts
- Contributions des auteurs
- Remerciements
Abstract
Déterminer les effets des propriétés biochimiques et cytologiques du sang, sérum et de l’ascite sur la survie des patients atteints d’épanchement péritonéal malin (EPM), y compris le mésothéliome péritonéal malin (MPeM) et la carcinomatose péritonéale (CP), nous avons mené une étude rétrospective de patients atteints d’EPM et de témoins sains. Les facteurs pronostiques potentiels ont été identifiés comme suit : âge, sexe, rapport neutrophiles/lymphocytes (NLR) dans le sang, paramètres sériques, paramètres de l’ascite, gradient d’albumine sérum-ascite et rapport LDH ascite-sérum. Comparés à ceux du groupe témoin, les taux d’albumine sérique étaient significativement plus bas, et les taux de NLR et de LDH sérique étaient significativement plus élevés dans le groupe MPeE. La survie globale (OS) était plus longue chez les patients atteints de MPeM par rapport à celle des patients atteints de PC. Par rapport aux patients du MPeM, les patients atteints de PC présentaient des NLR, des taux de glucose dans l’ascite, des gradients d’albumine dans l’ascite et des taux de LDH sériques plus élevés. En revanche, leurs taux d’albumine dans l’ascite et leurs rapports LDH ascite-sérum étaient plus faibles. Les analyses univariées ont indiqué que le NLR, les taux de LDH sériques, les taux de LDH dans l’ascite, les taux de coenocytes dans l’ascite et les rapports coenocytes/monocytes dans l’ascite affectaient la SG. Les analyses multivariées n’ont identifié que les niveaux de LDH sériques et ascites comme facteurs pronostiques indépendants.
1. Introduction
L’épanchement péritonéal malin (EPM) est un marqueur qui indique fréquemment une maladie maligne avancée, et l’ascite maligne est un signe de pronostic grave. Les tumeurs à l’origine de la carcinomatose sont généralement des tumeurs malignes secondaires de la surface péritonéale, à savoir : ovarienne, colorectale, pancréatique et utérine. Les autres causes comprennent des tumeurs extra-abdominales provenant de lymphomes, de cancers du poumon et du sein, et un petit nombre de tumeurs primaires telles que le mésothéliome péritonéal malin (MPeM) . L’ascite maligne représente environ 10 % des cas d’ascite. La survie à partir du moment du diagnostic dans cette population de patients est faible, et il existe des options thérapeutiques limitées dans le but de cibler la palliation des symptômes, qui comprennent des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de l’anorexie.
Les procédures palliatives peuvent améliorer la qualité de vie . Par conséquent, il est essentiel de disposer de paramètres pronostiques fiables qui peuvent être facilement intégrés dans la pratique clinique. À l’heure actuelle, il existe peu d’études qui se concentrent sur les facteurs prédictifs de survie chez les patients atteints de cancer. Ces études identifient l’âge, le sexe, le rapport neutrophiles/lymphocytes (NLR), le taux d’albumine sérique, le taux de lactate déshydrogénase (LDH) sérique, les paramètres de l’ascite et le gradient d’albumine entre le sérum et l’ascite qui peuvent être associés au pronostic des patients atteints de tumeurs multiples. Cependant, peu d’études se concentrent sur l’indice ci-dessus des patients atteints de MPeE, en particulier la relation des niveaux de LDH d’ascite avec le pronostic des patients atteints de MPeE.
Nous présentons ici la recherche sur les facteurs pronostiques du sang, du sérum et de l’ascite des patients atteints d’ascite maligne. La présente étude a été réalisée pour déterminer si la survie des patients était affectée par le type de tumeur de la cavité péritonéale et par les paramètres du sang, du sérum et du liquide péritonéal, ainsi que pour déterminer la contribution relative de chacun de ces prédicteurs potentiels à la survie.
2. Matériel et méthodes
Le comité d’éthique de l’hôpital central de la ville de Cangzhou, Cangzhou, Hebei, Chine, a approuvé cette étude.
2.1. Sujets
Les patients ont été hospitalisés en raison d’une ascite, et ceux éligibles pour l’inclusion dans l’étude présentaient un MPeM diffus sans autre tumeur primaire ; les patients atteints de PC ont été identifiés à l’aide de l’imagerie, de l’histopathologie péritonéale et des tests immunohistochimiques administrés avant le traitement . Les critères d’exclusion des sujets étaient les suivants : insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, cirrhose du foie ou autres causes d’ascite, et chirurgie pendant le traitement de suivi. Nous avons effectué une analyse rétrospective des données biochimiques et de la survie globale (OS) recueillies auprès de 43 patients atteints de MPeM et 82 de PC qui ont été traités dans notre hôpital de janvier 2012 à janvier 2017. Trente-deux sujets sains appariés selon l’âge et le sexe ont servi de témoins.
Nous avons recueilli des informations sur l’âge, le sexe, le site tumoral primaire, le NLR, les taux d’albumine sérique, les taux de LDH sérique, les paramètres de l’ascite (glucose, albumine, LDH, coénocytes, monocytes et rapport coénocytes-monocytes), le gradient d’albumine sérique-ascite et les rapports LDH ascite-sérum. La SG a été mesurée à partir de la date du diagnostic jusqu’au décès. Des données censurées ont été utilisées si le patient était vivant ou perdu de vue. Ces données ont été obtenues à partir des dossiers cliniques ou par des appels téléphoniques aux proches des patients.
2.2. Analyse statistique
Les calculs ont été effectués à l’aide de SPSS version 16.0 (Chicago, IL, USA). Le test du chi carré a été utilisé pour comparer les données catégorielles. Le test t a été utilisé pour comparer les variables continues normalement distribuées, et les variables continues non normalement distribuées sont exprimées sous forme de médianes et d’intervalles. Le test U non paramétrique de Mann-Whitney a été utilisé pour comparer les différences significatives entre deux groupes. Les variables continues qui n’étaient pas normalement distribuées sont exprimées en valeurs médianes. La relation entre les facteurs pronostiques et les résultats a été modélisée par une analyse de survie univariée de Kaplan-Meier. Les comparaisons statistiques ont été effectuées à l’aide de la méthode Kaplan-Meier avec le test du logarithme. La méthode de régression multivariée de Cox a été utilisée pour étudier les effets des variables indépendantes (facteurs pronostiques) sur la SG. Les résultats de la modélisation de régression de Cox sont présentés sous forme de rapports de risque (RR) avec les intervalles de confiance (IC) à 95 % associés. indique une différence statistiquement significative.
2,3. Limitation
Il y a quelques limitations dans notre étude. La taille de l’échantillon est petite dans certaines catégories. Les critères d’inclusion sont larges et il y a un certain degré d’hétérogénéité chez les patients avec différents types de tumeur primaire, et la conception de l’étude rétrospective est avec un biais inhérent. Des comparaisons statistiques univariées et multivariées ont été utilisées dans notre calcul, et il est connu que la méthode univariée peut surestimer la taille de l’effet. Les paramètres que nous avons sélectionnés sont ceux qui sont couramment utilisés dans le travail clinique, et d’autres paramètres devraient être explorés. Par conséquent, une étude prospective supplémentaire avec un grand échantillon est nécessaire.
3. Résultats
3.1. Caractéristiques des patients
Le tableau 1 présente les caractéristiques des patients. Parmi ceux qui présentaient une MPeE, 49 (39,2%) étaient des hommes et 76 (60,8%) étaient des femmes (ratio homme/femme = 1 : 1,55).
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3,2. OS
Le tableau 2 et la figure 1 présentent l’analyse de la SG en fonction du type de tumeur primaire. Les patients ont eu une survie médiane de 8 mois (intervalle, 1-42 mois). La durée de survie a été calculée en mois plutôt qu’en jours, car les mois sont la variable temporelle standard utilisée dans de multiples études . Le tableau 2 présente l’analyse de survie en fonction du type de tumeur primaire comme suit : 11 mois pour le MPeM, 9,5 mois pour le cancer de l’ovaire, 7 mois pour le cancer gastro-intestinal et 6 mois pour le cancer du foie, de la bile et du pancréas. Les patients atteints d’une MPeE associée à une MPeM ont survécu plus longtemps (11 mois ; intervalle, 1-42 mois) par rapport à ceux dont les cancers étaient localisés dans d’autres sites. Les patients atteints d’un cancer du foie, de la bile ou du pancréas ont connu la survie la plus courte (6 mois ; intervalle, 1-25 mois). La SG des patients atteints d’un carcinome péritonéal primaire-MPeM- était significativement plus longue que celle des patients atteints d’un PC () (tableau 3).
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3.3. Niveaux d’albumine sérique et ascite et gradients d’albumine sérique-ascite
Par rapport à ceux des sujets du groupe témoin, les niveaux d’albumine sérique étaient significativement plus bas () chez les patients atteints de MPeE (tableau 4). Il n’y avait pas de différence significative dans le taux d’albumine sérique entre les patients atteints de MPeM et ceux atteints de PC (tableau 3). Mais le taux d’albumine sérique n’a pas affecté de manière significative la SG selon les résultats de la méthode Kaplan-Meier et du test log-rank (tableau 5). Le taux d’albumine dans l’ascite était significativement plus élevé chez les patients atteints de MPeM par rapport à celui des patients atteints de PC () (tableau 3) et n’était pas un facteur pronostique significatif (tableau 5). Les gradients d’albumine sérum-ascite des patients atteints de MPeM étaient plus faibles que ceux des patients atteints de CP () (tableau 3). Parmi les patients atteints de CP, 7 présentaient des métastases hépatiques massives, et leurs gradients sérum-ascites-albumine (17,37 ± 3,48 g/L) étaient particulièrement élevés par rapport à ceux des patients atteints de MPeM (6,74 ± 3,32 g/L) (). Mais les gradients d’albumine sérique-ascite des patients atteints de MPeM étaient encore significativement plus faibles que ceux des patients atteints de PC, à l’exception de ceux atteints de métastases hépatiques massives (8,68 ± 3,60 g/L) (). Cependant, cette variable n’était pas significativement associée à la SG (tableau 5).
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aAnalyse univariée : Méthode Kaplan-Meier ; bAnalyse multivariante : Méthode de régression de Cox.
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3.4. Niveaux de glucose dans l’ascite
Les niveaux de glucose dans l’ascite étaient significativement plus bas chez les patients atteints de MPeM par rapport à ceux des patients atteints de PC () (tableau 3). Cependant, le niveau de glucose dans l’ascite n’a pas été identifié comme un facteur pronostique significatif (tableau 5).
3.5. Nombre de coenocytes et de monocytes dans l’ascite, rapports coenocytes/monocytes et NLR
Le nombre de coenocytes et de monocytes dans l’ascite et les rapports coenocytes/monocytes entre les patients atteints de MPeM et ceux atteints de PC n’étaient pas significativement différents (tableau 3). L’analyse univariée de Kaplan-Meier a révélé qu’une survie plus courte était significativement liée à un nombre plus élevé de coenocytes d’ascite () (Figure 2) et à un rapport coenocytes-monocytes d’ascite plus élevé () (Figure 3). Cependant, l’analyse des risques proportionnels de Cox a révélé que le nombre de coénocytes d’ascite ou le rapport coénocytes-monocytes d’ascite n’était pas associé à la SG (tableau 5).
Par rapport à celui des témoins sains, le NLR des patients atteints de MPeE était significativement plus élevé () (tableau 4), et le NLR était significativement plus élevé chez les patients atteints de PC par rapport à celui des patients atteints de MPeM. L’analyse univariée de Kaplan-Meier a révélé que la survie plus courte était liée à un NLR plus élevé () (Figure 4), bien que l’analyse des risques proportionnels de Cox ait révélé que la différence n’était pas significative () (Tableau 5).
3.6. Niveaux de LDH sériques et ascites et rapports LDH ascites-sérum
Les niveaux de LDH sériques étaient significativement plus élevés chez les patients atteints de MPeE () par rapport à ceux des témoins sains (tableau 4) et étaient significativement plus élevés chez les patients atteints de PC par rapport à ceux des patients atteints de MPeM () (tableau 3). Il n’y avait pas de différence significative dans les niveaux de LDH des ascites entre les groupes de patients () (Tableau 3). Les rapports LDH ascites-sérum étaient significativement plus élevés chez les patients atteints de MPeM par rapport à ceux atteints de PC () (Tableau 3).
L’analyse univariée de Kaplan-Meier a révélé qu’une OS plus faible était significativement associée à des niveaux accrus de LDH ascites et sériques ( et , respectivement) (Figures 5 et 6) (Tableau 5). Les rapports ascite-sérum LDH n’étaient pas significativement associés à la SG, et l’analyse des risques proportionnels de Cox a révélé que les niveaux d’ascite et de LDH sérique ( et , resp.) étaient des facteurs pronostiques indépendants associés à la SG des patients atteints de MPeE (tableau 5).
4. Discussion
La MEP reste l’un des plus grands défis oncologiques. Un pronostic sombre est couramment rencontré avec un espoir limité de traitement efficace . Le stade TNM, le sous-type pathologique et l’état de performance ont été systématiquement identifiés comme des facteurs pronostiques du cancer dans la pratique clinique . Cependant, ces facteurs sont insuffisants pour guider le traitement individualisé des patients atteints d’EEM. Pour résoudre ces problèmes, nous avons mené ici une étude rétrospective visant à identifier les facteurs pronostiques des patients atteints de MPeE.
Le diagnostic de MPeE implique une survie médiocre avec 8 mois (médiane) dans la présente étude. La SG était significativement plus longue chez les patients avec un carcinome péritonéal primaire-MPeMpar rapport à celle des patients avec un carcinome métastatique péritonéal, ce qui est cohérent avec les résultats des études précédentes.
Nous avons divisé les sujets de l’étude en deux groupes selon la médiane de l’âge, du sexe, des composants sanguins, du sérum et des paramètres de l’ascite. Le sexe féminin et l’âge < 67 ans étaient associés à une survie plus longue en accord avec d’autres études , bien que la relation n’était pas statistiquement significative.
Il est rapporté que la qualité de l’ascite des patients causée par une carcinomatose péritonéale est distincte avec une cytologie positive, des niveaux élevés de protéines ascitiques et un gradient d’albumine sérique-ascite faible . Dans la présente étude, les niveaux d’albumine sérique étaient significativement plus faibles chez les patients atteints de MPeE par rapport à ceux des patients du groupe témoin. Les patients atteints de MPeM avaient une plus longue durée de vie, des niveaux d’albumine ascite plus élevés et un gradient d’albumine sérum-ascite plus faible par rapport aux patients atteints de PC. À notre connaissance, le CP peut être associé à des métastases hépatiques massives avec un large gradient d’albumine sérique-ascite. Nous avons également étudié le sous-groupe des patients atteints de CP présentant des métastases hépatiques massives et avons constaté que les gradients sérum-ascites-albumine des patients atteints de MPeM étaient toujours significativement plus faibles que ceux des patients atteints de CP, à l’exception des métastases hépatiques massives. Cependant, la présente étude n’a pas déterminé les niveaux d’albumine sérique et ascite et le gradient d’albumine sérique-ascite a influencé le temps de survie.
Les cellules cancéreuses diminuent la concentration de glucose ascite . Ici, nous avons constaté que les niveaux de glucose ascites étaient significativement plus faibles chez les patients atteints de MPeM par rapport à ceux des patients atteints de PC. Les faibles concentrations de glucose dans les ascites étaient associées à une charge tumorale accrue, bien que les patients atteints de MPeM étudiés ici aient connu une plus longue durée de vie. Ainsi, les concentrations de glucose plus faibles sont probablement expliquées par la longue persistance d’un MPeM primaire dans la cavité péritonéale.
De nombreuses études récentes se concentrent sur l’inflammation dans le cancer. Le NLR du sang périphérique est un indicateur simple et précieux qui peut refléter l’ampleur d’une réponse inflammatoire systémique chez les patients atteints de cancer . Dans la présente étude, les patients atteints de MPeE présentaient des NLR plus élevés par rapport aux témoins sains, et les NLR étaient plus élevés chez les patients atteints de PC par rapport à ceux atteints de MPeM. L’analyse univariée de Kaplan-Meier a révélé qu’une survie plus courte était associée à des NLR plus élevés. Cette association peut s’expliquer par le rôle important du NLR dans l’invasion locale et les métastases des tumeurs. Ici, un pourcentage plus élevé de neutrophiles dans l’ascite était également associé à une durée de survie plus courte, ce qui a montré que la SG plus courte était associée à l’augmentation significative du nombre de coenocytes de l’ascite, accompagnée d’un rapport coenocytes/monocytes croissant.
La LDH, en tant que régulateur de l’hypoxie, joue un rôle essentiel dans la glycolyse anaérobie dans le cancer . Le taux sérique de LDH, qui est peu coûteux et pratique à mesurer, sert de facteur pronostique des patients atteints de mésothéliome malin et d’autres tumeurs solides . Un niveau élevé de LDH dans l’espace pleural et sa relation avec une faible survie ont été signalés dans des groupes de cancers mixtes. Ici, nous avons constaté que, par rapport aux témoins sains, le taux de LDH sérique était significativement plus élevé chez les patients atteints de MPeE, ce qui indique que la LDH sérique est un marqueur diagnostique spécifique des lésions bénignes chez les patients atteints de MPeE. De plus, nous avons constaté que les patients atteints de CP présentaient des taux de LDH sériques plus élevés et avaient une durée de vie plus courte que les patients atteints de MPeM. La raison de ce phénomène pourrait être que le PC est souvent une maladie maligne avancée et un signe de pronostic grave accompagné d’une LDH sérique élevée par rapport au MPeM.
De rares études se concentrent sur les niveaux de LDH dans les ascites des patients atteints de MPeE ou leur association avec la survie. Ici, nous avons constaté qu’il n’y avait pas de différence significative dans les niveaux de LDH dans l’ascite entre les patients avec MPeM et ceux avec PC, bien que le rapport LDH ascite-sérum chez les patients avec MPeM était plus élevé. La raison de ces résultats pourrait être que le MPeM est originaire du péritoine ; par conséquent, la charge tumorale du péritoine est lourde avec une infiltration diffuse et persistante, ce qui est accompagné par plus de lésions tissulaires induites par la voie de la glycolyse anaérobie et des niveaux élevés de LDH dans l’ascite. Le principal modèle de croissance du MPeM est l’infiltration péritonéale, et les métastases sont extrêmement rares, tandis que le principal modèle de croissance du PC est la dissémination diffuse dans les vaisseaux et la lymphe, ce qui pourrait expliquer les niveaux plus élevés de LDH sérique par rapport aux patients atteints de MPeM. Par conséquent, le taux sérique de LDH est plus significatif pour les patients atteints de PC, et le taux de LDH dans l’ascite est un facteur pronostique plus utile pour le MPeM.
Dans la présente étude, les taux élevés de LDH dans le sérum et l’ascite prédisaient une faible survie, ce qui est cohérent avec l’utilisation du niveau de LDH comme indicateur significatif des résultats de survie . Ainsi, la LDH peut être appliquée cliniquement pour sélectionner la stratégie thérapeutique optimale, et les patients présentant de faibles niveaux de LDH dans le sérum et l’ascite peuvent être considérés comme appropriés pour les mesures qui fournissent un effet plus durable. Lorsque la survie attendue est courte, des procédures moins invasives doivent être envisagées (par exemple, des abdominocentèses répétées pour soulager les symptômes). En outre, l’inhibition de la LDH semble être prometteuse pour le traitement individualisé des cancers.
5. Conclusions
La durée de survie variait en fonction du type de tumeur primaire chez les patients atteints de MPeE. La SG était significativement plus longue chez les patients atteints de MPeM par rapport à ceux atteints de PC. Les niveaux de LDH sériques et ascites étaient des prédicteurs indépendants de la survie des patients atteints de MPeE. En tant que marqueur pronostique, la LDH sérique est plus significative pour prédire le pronostic des patients atteints de PC et la LDH ascite pour prédire le pronostic des patients atteints de MPeM. La mesure des taux de LDH sérique et ascite peut donc être utile dans la pratique clinique en raison de sa plus grande commodité et de son moindre coût. La prise en compte de ces facteurs peut permettre aux médecins de fournir des pronostics plus précis et des stratégies thérapeutiques individualisées pour les patients atteints de MPeE. De futurs essais prospectifs randomisés utilisant des valeurs seuils de LDH standardisées sont justifiés pour améliorer la puissance statistique.
Abréviations
| MPeE: | Effusion péritonéale maligne |
| MPeM: | Mésothéliome péritonéal malin |
| PC : | Carcinomatose péritonéale |
| NLR: | Ratio neutrophiles/lymphocytes |
| LDH: | Lactate déshydrogénase |
| OS: | Survie globale. |
Consentement
Un consentement éclairé écrit a été obtenu du patient ou du plus proche parent des patients pour la publication de cet article et de toutes les images qui l’accompagnent. Une copie du consentement écrit est disponible pour examen par le rédacteur en chef de ce journal.
Disclosure
Le présent manuscrit a été présenté sous forme de poster qui est disponible au lien suivant : http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1751-2980.12518/abstract;jsessionid=0377D90903259CB9049DE12B9F0A1FAC.f04t01.
Conflits d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts.
Contributions des auteurs
Shan-shan Su et Guo-qi Zheng ont conçu l’étude et rédigé l’article. Wen-jie Yin, Yu-fei Liang, Ying-ying Liu et Hui Song ont recueilli les données. Ning-ning Sun et Yu-xin Yang ont analysé les données. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.
Remerciements
Ce travail a été approuvé par le plan de recherche et de développement des sciences et des technologies de Cangzhou (n° 1213018ZD).