Ediția Octombrie 2020
Probioticele și sănătatea imunitară
De Carrie Dennett, MPH, RDN, CD
Today’s Dietitian
Vol. 22, Nr. 8, P. 30
Am luat-o înaintea științei?
Cercetarea rolului microbiotei intestinale în sănătatea umană este un domeniu al științei care evoluează rapid. Tractul gastrointestinal este cea mai mare interfață dintre noi și mediul nostru extern, iar majoritatea celulelor noastre imunitare rezidă în peretele intestinului gros. În mod natural, acest lucru ridică întrebări cu privire la rolul probioticelor în funcționarea sistemului imunitar.
Probioticele – microorganisme vii care, atunci când sunt administrate în cantități adecvate, conferă un beneficiu de sănătate gazdei lor – s-au dovedit a îmbunătăți aspecte ale sănătății intestinului, astfel încât pare o presupunere logică faptul că probioticele pot îmbunătăți sănătatea noastră imunitară. De fapt, nu lipsesc afirmațiile care afirmă că probioticele sprijină sănătatea imunitară, dar sunt aceste afirmații susținute de știință?
Microbiota intestinală și imunitatea
Microbiota intestinală umană – populația de aproximativ 100 de trilioane de microorganisme care trăiesc în intestinele noastre – ne oferă anumite beneficii pe care corpul nostru nu le are de unul singur, inclusiv rezistența la infecții și maturizarea sistemului nostru imunitar.1 Se știe că microbiota intestinală și sistemul imunitar uman au o relație bidirecțională: Microbiota noastră intestinală dezvoltă și reglează sistemul nostru imunitar complex și, în schimb, sistemul nostru imunitar menține relația simbiotică dintre noi și comunitatea noastră microbiană.1-3
Pentru a menține această relație și pentru a obține echilibrul dintre toleranța imunitară și stimularea imunitară (inflamația), care este esențială pentru un sistem imunitar sănătos și care funcționează corect, microbii noștri intestinali și celulele noastre imunitare trebuie să fie capabili să „vorbească” între ei. Această comunicare încrucișată este afectată de sănătatea barierei noastre intestinale, denumită uneori „firewall-ul mucoasei. „1,2
Integritatea barierei intestinale
Sistemul imunitar construiește și menține bariera intestinală, care constă într-o combinație de mucus, celule epiteliale intestinale, imunoglobulină A (IgA), peptide antimicrobiene și alte celule imunitare. Pe lângă faptul că facilitează comunicarea dintre sistemul nostru imunitar și microbiota, această barieră ajută la protejarea microbiotei intestinale, menținând-o conținută în intestine.2
Stratul de mucus protejează epiteliul de enzimele digestive și blochează trecerea bacteriilor – ajutând la prevenirea atât a bolilor infecțioase, cât și a celor inflamatorii – permițând în același timp trecerea substanțelor nutritive și a fluidelor. Mucusul este alcătuit în cea mai mare parte din glicoproteine cunoscute sub numele de mucine, care sunt secretate de celulele epiteliale.1,4
Împreună, stratul de mucus și cel epitelial acționează ca o barieră fizică între microbii intestinali și lamina propria, un strat subțire de țesut conjunctiv care găzduiește mai multe celule imunitare.1,2,5 Lamina propria, bogată în celule, include limfocite – atât celule T, cât și celule B care secretă IgA – macrofage, celule dendritice, mastocite și diverse celule albe din sânge, toate acestea având un rol în funcția imunitară.6,7
Răspunsul la agenți patogeni
Microbii noștri intestinali susțin sănătatea imunitară prin interacțiunea directă cu microbii patogeni – creând un mediu neospitalier pentru aceștia prin diverse mijloace – sau stimulând sistemul nostru imunitar să își facă treaba.1,2 La rândul său, un sistem imunitar sănătos protejează microbiota intestinală prin atacarea microbilor patogeni, suprimând în același timp răspunsurile inflamatorii la substanțele străine nepatogene pe care le ingerăm, inclusiv la alimente.
Acest lucru este important deoarece răspunsurile imune inadecvate la bacteriile nepatogene sau la componentele alimentare contribuie la mai multe boli intestinale și autoimune, inclusiv boala celiacă, sindromul colonului iritabil, boala inflamatorie intestinală și alergiile alimentare.1,2,4 Celulele imune responsabile în primul rând de suprimarea răspunsurilor imune inadecvate sunt celulele T reglatoare (Treg), care sunt generate atât din timus, cât și din tractul gastrointestinal.2
Acizii grași cu lanț scurt
O cale de producere a Treg este prin intermediul acizilor grași cu lanț scurt (SCFA), care sunt produse secundare ale fermentației microbiene a carbohidraților. Principalii SCFA sunt acetatul, butiratul și propionatul.
SCFA scad pH-ul intestinului, ajutând la inhibarea creșterii anumitor microbi patogeni.8 Deși se știe de mult timp că SCFA ajută la reglarea imunității, dovezi mai recente au arătat că aceștia pot induce secreția de citokine și generarea de celule Treg în intestine.2,9 De exemplu, butiratul poate scădea direct secreția de citokine proinflamatorii interleukine 6 și 12 (IL-6 și IL-12) și poate crește secreția de citokine antiinflamatorii (imunoregulatoare) interleukina 10 (IL-10) de către celulele dendritice. Mai mult, atât butiratul, cât și propionatul pot determina celulele dendritice să promoveze celulele Treg.4
Capacitatea microbilor intestinali de a influența indirect celulele dendritice este importantă deoarece celulele dendritice acționează, de asemenea, ca mesageri între sistemul imunitar înnăscut și cel adaptativ, fie prin contactul direct cu celulele imune, fie prin eliberarea de citokine atât proinflamatorii, cât și antiinflamatorii.4
Imunitatea înnăscută este sistemul nostru de apărare de primă linie, răspunzând rapid la prezența microbilor patogeni și protejându-ne de infecții. Această linie de front, care include neutrofilele, monocitele, macrofagele și celulele natural killer (NK), nu este specifică în ceea ce privește recunoașterea și direcționarea agenților patogeni. Imunitatea adaptivă, pe de altă parte, se dezvoltă mai lent, dar țintește mai eficient agenții patogeni specifici și are o memorie protectoare de lungă durată, permițând un răspuns mai bun atunci când agenții patogeni sunt reîntâlniți.
Celele limfocitelor B și T sunt principalii actori ai sistemului imunitar adaptiv. Celulele B secretă anticorpi, iar celulele T au roluri diferite prin subtipurile lor: Celule T helper (celule Th sau CD4+) și celule T citotoxice (CD8+).
Probioticele și imunitatea
Atunci iată ce pot face microbii noștri endogeni – sau nativi – pentru sistemul nostru imunitar. Dar cum rămâne cu bacteriile probiotice și alți microbi pe care oamenii îi ingerează prin suplimente, alimente și băuturi?
Similare microbilor intestinali endogeni, s-a demonstrat că probioticele au proprietăți imunomodulatoare prin căi directe și indirecte. Prin intermediul căilor directe, probioticele pot crește activitatea macrofagelor și a celulelor NK sau pot modula secreția de imunoglobuline și citokine. Prin căi indirecte, probioticele pot spori bariera epitelială intestinală, pot modifica secreția de mucus și pot concura cu succes cu bacteriile patogene și le pot exclude.1
Mecanisme directe
Similare microbilor intestinali endogeni, diferite probiotice pot fi clasificate ca fiind proinflamatorii sau antiinflamatorii, în funcție de capacitatea lor de a stimula sau de a regla celulele imune și neimune.10 În mod ideal, sistemul imunitar este stimulat atunci când trebuie să lupte împotriva agenților patogeni și este reglat atunci când nu există o amenințare reală.
Speciile probiotice proinflamatorii induc imunitatea IL-12 și a celulelor NK și au capacitatea de a acționa împotriva infecțiilor și a celulelor canceroase, precum și împotriva alergiilor.7,11,12 Probioticele antiinflamatorii pot induce IL-10 și producția de Treg,11 care pot scădea riscul de alergii, boli inflamatorii intestinale, boli autoimune și alte răspunsuri inflamatorii.12 Prin modularea răspunsului imunitar și prin inducerea dezvoltării celulelor Treg, probioticele pot contribui la menținerea homeostaziei intestinale.10
De exemplu, consumul unei tulpini de Bifidobacteria infantis de către voluntari umani sănătoși a dus la o creștere a proporției de celule Treg în sânge. Consumul de B infantis de către pacienții cu psoriazis, persoanele cu sindrom de oboseală cronică și cele cu colită ulcerativă au înregistrat niveluri reduse ale biomarkerilor serici proinflamatori, cum ar fi proteina C reactivă, ceea ce a fost posibil mediat de creșterea numărului de celule Treg.4
Certe probiotice, inclusiv mai multe specii de Lactobacillus și Bifidobacterium, pot influența celulele T NK, un grup de celule care împărtășesc caracteristici atât ale celulelor T, cât și ale celulelor NK și care joacă un rol în mai multe aspecte ale imunității. Cu toate acestea, consecințele acestui fapt la om sunt neclare.4,12 Aceste probiotice pot stimula, de asemenea, producția de IgA, IL-10, factor de creștere transformant beta și IL-6 în celulele epiteliale, mucoasa și/sau lamina proprie.12
Mecanisme indirecte
Joncțiunile strânse dintre celulele epiteliale sunt un factor-cheie în integritatea barierei intestinale. Atunci când proteinele care alcătuiesc joncțiunile strânse devin dereglate, bariera intestinală este compromisă și pot apărea scurgeri intestinale.1,13 Diferiți nutrienți pot regla proteinele joncțiunilor strânse, iar unele probiotice pot avea o capacitate similară.1 De exemplu, cercetările au arătat că mai multe tulpini probiotice specifice, inclusiv E coli Nissle 1917, B infantis dintr-un cocktail VSL#3 și mai multe tulpini de Lactobacillus au fost capabile să modifice în mod pozitiv reglarea proteinelor joncțiunilor strânse. Majoritatea studiilor au fost efectuate pe animale sau în laborator, dar Lactobacillus plantarium a demonstrat efecte pozitive atunci când a fost testat pe subiecți umani.1,6
S-a demonstrat că tulpini bacteriene probiotice specifice, inclusiv unele din familia Lactobacillus, reglează expresia mucinei și, prin urmare, reglează indirect sistemul imunitar prin susținerea unui strat de mucus sănătos. Majoritatea studiilor de susținere au fost in vitro, cu o anumită suprapunere cu tulpinile probiotice despre care s-a demonstrat că ajută la reglarea proteinelor de joncțiune strânsă. Una dintre acestea este VSL#3.1,4
În plus, anumiți microbi probiotici pot induce metabolizarea vitaminei A în acid retinoic de către celulele dendritice – important pentru sănătatea sistemului imunitar – cel puțin in vitro și pe modele animale, iar Lactobacillus rhamnosus poate induce dezvoltarea unei enzime dendritice care, la rândul său, induce dezvoltarea celulelor Treg ale mucoasei.4
Când microbii intestinali endogeni umani reușesc să ocupe toate nișele funcționale din microbiotă, ei înlătură în mod eficient orice bacterie patogenă. Dar atunci când unele dintre aceste nișe sunt lăsate libere, suplimentarea cu probiotice poate potențial să umple aceste goluri și să prevină sau să reducă invazia și colonizarea de către bacteriile patogene.
Probioticele pot, de asemenea, să modifice mediul intestinal prin producerea de AGCS, acid lactic, bacteriocine (toxine pe bază de proteine produse de o specie bacteriană pentru a inhiba creșterea unei tulpini bacteriene strâns înrudite), specii reactive de oxigen (care pot regla răspunsul imunitar al celulelor T) și alți metaboliți, care ar putea inhiba creșterea microbilor patogeni.11,12 Deoarece anumite probiotice protejează împotriva bacteriilor patogene și contribuie la asigurarea supraviețuirii microbilor endogeni, acest lucru are, de asemenea, un efect indirect asupra funcției imunitare. Mai multe tulpini de Lactobacillus au fost identificate ca având aceste proprietăți.1
Probioticele și COVID-19
În timp ce „stimularea imunității” a fost de interes cu mult înainte ca pandemia de coronavirus să lovească, acum este un sfânt graal. Deși s-a demonstrat că anumite probiotice reduc riscul de infecții virale, este important de reținut că acestea nu au fost studiate în mod specific pentru prevenirea sau tratarea COVID-19.
În 2005, un studiu de intervenție randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a suplimentat 479 de adulți sănătoși cu vârste cuprinse între 18 și 67 de ani cu suplimente zilnice de vitamine și minerale, cu sau fără tulpini probiotice specifice de lactobacili și bifidobacterii. După trei luni, atunci când s-a analizat incidența răcelii comune, participanții care au primit probioticele s-au recuperat cu aproape două zile mai devreme, în medie, și au avut o severitate redusă a simptomelor. Grupul cu probiotice a avut, de asemenea, creșteri mai mari ale celulelor CD8+ și CD4+.14
O analiză Cochrane din 2015 a studiilor controlate randomizate care compară probioticele cu placebo pentru a preveni infecțiile acute ale tractului respirator superior (URTI) a concluzionat că probioticele au fost mai bune decât placebo în ceea ce privește reducerea numărului de participanți care s-au confruntat cu episoade de URTI acute și a duratei medii a unui episod de URTI acute, precum și în ceea ce privește reducerea utilizării antibioticelor și a absențelor școlare legate de răceală. Autorii spun că acest lucru sugerează că probioticele ar putea fi mai benefice decât placebo pentru prevenirea IURT acute, cu mențiunea că calitatea dovezilor disponibile a fost scăzută sau foarte scăzută.15
Datorită faptului că s-a demonstrat că unele tulpini probiotice administrate pe cale orală reduc incidența și severitatea IURT virale, unii experți în sănătate publică fac presiuni pentru ca acestea să fie utilizate în cazul pacienților cu COVID-19, mai ales că sunt utilizate multe medicamente care au puține date specifice pentru COVID-19. De asemenea, s-a sugerat că guvernul ar trebui să finanțeze testele cu probiotice, precum și testele cu medicamente.16
Cu toate acestea, alți experți subliniază că raționamentul pentru utilizarea probioticelor în COVID-19 este derivat din dovezi indirecte. Într-o scrisoare apărută în luna iulie în The Lancet Gastroenterology and Hepatology, autorii au scris: „Utilizarea oarbă a probioticelor convenționale pentru COVID-19 nu este recomandată până când nu vom avea o mai bună înțelegere a patogenezei SARS-CoV-2 și a efectului său asupra microbiotei intestinale. Este probabil că va fi necesară o abordare nouă și mai țintită a modulării microbiotei intestinale ca una dintre abordările terapeutice a COVID-19 și a comorbidităților sale.”17
Într-un document de orientare privind utilizarea probioticelor și prebioticelor pentru COVID-19, consiliul de administrație al Asociației Științifice Internaționale pentru Probiotice și Prebiotice reiterează faptul că nu toate dovezile conform cărora probioticele pot reduce incidența și durata ITRS sunt de înaltă calitate și că sunt necesare mai multe studii pentru a confirma aceste constatări, precum și pentru a determina tulpina (tulpinile) optimă (optime), regimurile de dozare, precum și momentul și durata intervenției. „În plus, nu știm cât de relevante sunt aceste studii pentru COVID-19, deoarece rezultatele sunt pentru impactul probioticelor asupra infecțiilor tractului respirator superior, în timp ce COVID-19 este, de asemenea, o infecție a tractului respirator inferior și o boală inflamatorie”, au scris aceștia. „Reiterăm că, în prezent, nu s-a demonstrat că probioticele sau prebioticele previn sau tratează COVID-19 sau inhibă creșterea SARS-CoV-2. „18
Direcții viitoare
Domeniul imunologiei se îndepărtează de o viziune a sistemului imunitar centrată pe țesutul limfoid și crește cercetarea pentru a înțelege mai bine rolul microbiotei. Cu toate acestea, până în prezent, majoritatea studiilor privind probioticele s-au concentrat asupra efectelor asupra metabolismului uman, nu asupra răspunsului imunitar uman.12
În timp ce este clar că sănătatea intestinului joacă un rol major în funcționarea sistemului imunitar, este prea devreme pentru a recomanda probioticele ca fiind o soluție pentru îmbunătățirea imunității. Cercetările au arătat că probioticele au o activitate de modulare a sistemului imunitar prin diverse mecanisme, însă aceasta se întâmplă cu tulpini specifice, nu doar cu un supliment probiotic la întâmplare din comerț sau o marcă de iaurt. Pentru a demonstra un efect asupra sănătății imunitare este nevoie de studii cu tulpini probiotice specifice, cu puncte finale imunologice definite. Dacă, să zicem, se demonstrează că o tulpină specifică de lactobacili îmbunătățește sănătatea imunitară, aceste rezultate nu pot fi extrapolate la alte probiotice sau tulpini de microbi din alimentele fermentate care nu au fost identificate în mod specific ca fiind probiotice.
Acesta este un domeniu în care este ușor pentru consumatori, precum și pentru dieteticieni și alți furnizori de asistență medicală, să devanseze știința și să ia măsuri sau să facă recomandări care nu sunt bazate pe dovezi. În timp ce acesta este un domeniu științific interesant – și unul cu o urgență sporită, având în vedere pandemia de coronavirus – este important să fim capabili să le explicăm pacienților și consumatorilor diferența dintre stadiul în care se află știința și direcția în care ar putea să se îndrepte.
„Complexitatea acestei probleme rezidă în faptul că, pentru a afirma că probioticele pot îmbunătăți sau susține sănătatea imunitară, trebuie să aveți atât date mecaniciste, din studii pe oameni, cât și date privind parametrii finali clinici”, spune Mary Ellen Sanders, PhD, proprietara Dairy & Food Culture Technologies, o firmă de consultanță în domeniul probioticelor din Centennial, Colorado. „Există multe studii care arată un impact asupra a ceea ce sunt considerați a fi markeri imunitari pozitivi, dar dacă nu există un impact măsurabil asupra unor parametri clinici semnificativi, cui îi pasă? Nimănui dintre noi nu-i pasă dacă activitatea celulelor noastre ucigașe naturale este crescută. Ne pasă dacă nu suntem la fel de predispuși să ne îmbolnăvim sau dacă ne putem însănătoși mai repede.”
– Carrie Dennett, MPH, RDN, CD, este editorialist de nutriție pentru The Seattle Times, proprietara Nutrition By Carrie și autoarea cărții Healthy for Your Life: A Holistic Guide to Optimal Wellness.
2. Belkaid Y, Hand TW. Rolul microbiotei în imunitate și inflamație. Cell. 2014;157(1):121-141.
3. Thaiss CA, Zmora N, Levy M, Elinav E. The microbiome and innate immunity (Microbiomul și imunitatea înnăscută). Nature. 2016;535(7610):65-74.
6. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Intestinal permeability-a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
7. Aziz N, Bonavida B. Activarea celulelor ucigașe naturale de către probiotice. Pentru Immunopathol Dis Therap. 2016;7(1-2):41-55.
9. Meijer K, de Vos P, Priebe MG. Butiratul și alți acizi grași cu lanț scurt ca modulatori ai imunității: ce relevanță pentru sănătate? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(6):715-721.
12. Azad MAK, Sarker M, Wan D. Efectele imunomodulatoare ale probioticelor asupra profilurilor citokinelor. Biomed Res Int. 2018;2018:8063647.
13. Bhat AA, Uppada S, Achkar IW, et al. Proteinele de joncțiune strânsă și căile de semnalizare în cancer și inflamație: un crosstalk funcțional. Front Physiol. 2019;9:1942.
15. Hao Q, Dong BR, Wu T. Probiotice pentru prevenirea infecțiilor acute ale tractului respirator superior. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(2):CD006895.
16. Baud D, Dimopoulou Agri V, Gibson GR, Reid G, Giannoni E. Using probiotics to flatten the curve of coronavirus disease COVID-2019 pandemic. Front Public Health. 2020;8:186.
17. Mak JWY, Chan FKL, Ng SC. Probiotice și COVID-19: o mărime nu se potrivește tuturor. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(7):644-645.
18. Consiliul de administrație al Asociației Științifice Internaționale pentru Probiotice și Prebiotice. ISAPP oferă îndrumări privind utilizarea probioticelor și prebioticelor pe timp de COVID-19. Site-ul Asociației Științifice Internaționale pentru Probiotice și Prebiotice. https://isappscience.org/isapp-provides-guidance-on-use-of-probiotics-and-prebiotics-in-time-of-covid-19/. Publicat la 1 mai 2020.
.