Renagel

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Les patients atteints de maladie rénale chronique (MRC) sous dialyse retiennent le phosphore et peuvent développer une hyperphosphatémie. Un taux élevé de phosphore sérique peut précipiter le calcium sérique, ce qui entraîne une calcification ectopique. Lorsque le produit des concentrations sériques de calcium et de phosphore (Ca x P) dépasse 55 mg2/dL2, il existe un risque accru de calcification ectopique. L’hyperphosphatémie joue un rôle dans le développement de l’hyperparathyroïdie secondaire en cas d’insuffisance rénale.

Le traitement de l’hyperphosphatémie comprend la réduction de l’apport alimentaire en phosphate, l’inhibition de l’absorption intestinale du phosphate par des chélateurs de phosphate et l’élimination du phosphate par dialyse. Il a été démontré que Renagel pris au cours des repas diminue les concentrations sériques de phosphore chez les patients atteints d’IRC qui sont sous dialyse.

Mécanisme d’action

Renagel contient du chlorhydrate de sevelamer, un polymère réticulé à liaison non absorbée. Il contient plusieurs amines séparées par un carbone du squelette du polymère. Ces amines existent sous une forme protonée dans l’intestin et interagissent avec les molécules de phosphate par liaison ionique et hydrogène. En se liant au phosphate dans le tube digestif et en diminuant l’absorption, le chlorhydrate de sevelamer abaisse la concentration de phosphate dans le sérum.

Pharmacodynamique

En plus des effets sur les taux de phosphate sériques, il a été démontré que le chlorhydrate de sevelamer se lie aux acides biliaires in vitro et in vivo dans des modèles animaux expérimentaux. La fixation des acides biliaires par des résines échangeuses d’ions est une méthode bien établie pour réduire le cholestérol sanguin. Comme le sevelamer se lie aux acides biliaires, il peut interférer avec l’absorption normale des graisses et donc réduire l’absorption des vitamines liposolubles telles que A, D et K. Dans les essais cliniques du chlorhydrate de sevelamer, le cholestérol total moyen et le cholestérol LDL ont diminué de 15 à 31 %. Cet effet est observé après 2 semaines. Les triglycérides, le cholestérol HDL et l’albumine n’ont pas changé.

Pharmacocinétique

Une étude de bilan massique utilisant le chlorhydrate de 14C-sévélamer chez 16 volontaires sains, hommes et femmes, a montré que le chlorhydrate de sévélamer n’est pas absorbé par voie systémique. Aucune étude d’absorption n’a été réalisée chez les patients atteints de maladie rénale.

Interactions médicamenteuses

In Vivo

Le carbonate de sevelamer a fait l’objet d’études d’interactions médicamenteuses chez l’homme (9,6 grammes une fois par jour avec un repas) avec la warfarine et la digoxine. Le chlorhydrate de sevelamer, qui contient la même fraction active que le carbonate de sevelamer, a été étudié dans des études d’interactions médicamenteuses chez l’homme (2,4 à 2,8 grammes en dose unique ou trois fois par jour pendant les repas ou deux fois par jour en dehors des repas) avec la ciprofloxacine, la digoxine, l’énalapril, le fer, le métoprolol, le mycophénolate mofétil et la warfarine.

Une dose unique co-administrée de 2,8 grammes de chlorhydrate de sevelamer à jeun a diminué la biodisponibilité de la ciprofloxacine d’environ 50% chez des sujets sains.

L’administration concomitante de sevelamer et de mycophénolate mofétil chez des patients adultes et pédiatriques a diminué la Cmax moyenne du MPA et l’ASC0-12h de 36% et 26% respectivement.

Le carbonate de sevelamer ou le chlorhydrate de sevelamer n’ont pas modifié la pharmacocinétique d’une dose unique d’énalapril, de digoxine, de fer, de métoprolol et de warfarine lorsqu’ils sont administrés conjointement.

Durant la période de post-commercialisation, des cas d’augmentation des taux de thyréostimuline (TSH) ont été rapportés chez des patients ayant reçu une administration concomitante de chlorhydrate de sevelamer et de lévothyroxine. Une réduction des concentrations de cyclosporine et de tacrolimus conduisant à des augmentations de dose a également été rapportée chez des patients transplantés lorsqu’ils ont été co-administrés avec du chlorhydrate de sevelamer sans aucune conséquence clinique (par exemple, rejet du greffon). La possibilité d’une interaction ne peut être exclue avec ces médicaments.

Etudes cliniques

La capacité de Renagel à diminuer le phosphore sérique chez les patients IRC sous dialyse a été démontrée dans six études cliniques : une étude en double aveugle contrôlée par placebo sur 2 semaines (Renagel N=24) ; deux études ouvertes non contrôlées sur 8 semaines (Renagel N=220) et trois études ouvertes contrôlées par un traitement actif avec des durées de traitement de 8 à 52 semaines (Renagel N=256). Trois des études contrôlées actives sont décrites ici. L’une est une étude croisée avec deux périodes de 8 semaines comparant Renagel à un témoin actif. La deuxième est une étude parallèle de 52 semaines comparant Renagel à un contrôle actif. La troisième est une étude parallèle de 12 semaines comparant Renagel et un contrôle actif chez des patients en dialyse péritonéale.

Contrôle actif, étude croisée chez des patients hémodialysés

Huitante-quatre patients IRC sous hémodialyse qui étaient hyperphosphatémiques (phosphore sérique > 6,0 mg/dL) après une période d’élimination des chélateurs du phosphate de deux semaines ont reçu Renagel et un contrôle actif pendant huit semaines chacun dans un ordre aléatoire. Les périodes de traitement étaient séparées par une période d’élimination des liants phosphatés de deux semaines. Les patients ont commencé le traitement trois fois par jour pendant les repas. Au cours de chaque période de traitement de huit semaines, à trois moments différents, la dose de Renagel pouvait être augmentée d’une gélule ou d’un comprimé par repas (3 par jour) pour contrôler le phosphore sérique, la dose de contrôle actif pouvait également être modifiée pour atteindre le contrôle du phosphate. Les deux traitements ont significativement diminué le phosphore sérique moyen d’environ 2 mg/dL (tableau 5).

Tableau 5. Phosphore sérique moyen (mg/dL) à la base et au point final

	Renagel® (N=81)	Contrôle actif (N=83)
La base à la fin du lavage	8.4	8,0
Point final	6,4	5.9
Changement par rapport à la base au point final (intervalle de confiance à 95%)	-2,0* (-2,5, -1,5)	-2,1* (-2,6, -1.7)
*p<0,0001, comparaison au sein du groupe de traitement

La distribution des réponses est présentée à la figure 2. Les distributions sont similaires pour le chlorhydrate de sevelamer et le contrôle actif. La réponse médiane est une réduction d’environ 2 mg/dL dans les deux groupes. Environ 50 % des sujets présentent des réductions comprises entre 1 et 3 mg/dL.

Figure 2. Pourcentage de patients (axe Y) atteignant une réduction du phosphore par rapport à la ligne de base (mg/dL) au moins aussi importante que la valeur de l’axe X.

La dose quotidienne moyenne de Renagel à la fin du traitement était de 4,9 g (intervalle de 0,0 à 12,6 g).

Etude parallèle avec contrôle actif chez des patients hémodialysés

Deux cents patients IRC sous hémodialyse qui étaient hyperphosphatémiques (phosphore sérique >5,5 mg/dL) après une période d’élimination des chélateurs du phosphate de deux semaines ont été randomisés pour recevoir Renagel 800 mg comprimés (N=99) ou un contrôle actif (N=101). Les deux traitements ont produit des diminutions similaires du phosphore sérique. A la semaine 52, en utilisant la méthode de la dernière observation reportée, Renagel et le contrôle actif ont tous deux diminué de manière significative le phosphore sérique moyen (tableau 6).

Tableau 6. Phosphore sérique moyen (mg/dL) et produit ionique au début du traitement et changement entre le début et la fin du traitement

	Renagel® (N=94)	Contrôle actif.Contrôle (N=98)
Phosphore
Baseline	7.5	7,3
Changement par rapport à la ligne de base au point final	-2,1	-1,8
Produit ionique Ca x Phosphore
La ligne de base	70.5	68,4
Changement par rapport à la ligne de base au point final	-19,4	-14,2

Sixante et un pour cent des patients Renagel et 73% des patients du groupe témoin ont terminé les 52 semaines complètes de traitement.

La figure 3, un graphique de la variation du phosphore par rapport à la ligne de base pour les personnes ayant terminé le traitement, illustre la durabilité de la réponse pour les patients qui sont capables de rester sous traitement.

Figure 3. Changement moyen du phosphore par rapport à la ligne de base pour les patients ayant terminé les 52 semaines de traitement

La dose quotidienne moyenne de Renagel à la fin du traitement était de 6,5 g (intervalle de 0,8 à 13 g).

Etude parallèle avec contrôle actif chez des patients sous dialyse péritonéale

Plusieurs cent quarante-trois patients sous dialyse péritonéale, qui étaient hyperphosphatémiques (phosphore sérique > 5,5 mg/dL) après une période d’élimination des chélateurs du phosphate de deux semaines, ont été randomisés pour recevoir Renagel® (N=97) ou un contrôle actif (N=46) en ouvert pendant 12 semaines. La dose quotidienne moyenne de Renagel à la fin du traitement était de 5,9 g (de 0,8 à 14,3 g). Il y a eu des changements statistiquement significatifs du phosphore sérique (p<0,001) pour Renagel (-1,6 mg/dL par rapport à la ligne de base de 7,5 mg/dL), similaires à ceux du contrôle actif.