Attai garde un congélateur d’E. coli, Enterococcus et Pseudomonas – trois des six pathogènes qui, ensemble, causent la plupart des infections nosocomiales. Pour voir si Strathdee et moi avons trouvé quelque chose d’utile, elle oppose les phages inconnus de nos échantillons de boue à ces poids lourds du monde bactérien. Vêtue d’une blouse de laboratoire, de lunettes de protection et de gants, elle a placé un plat de gelée riche en nutriments sur un plateau tournant, puis, selon un processus qui ressemblait à l’enduction d’une poêle à frire avec de l’huile, elle l’a fait tournoyer pour répartir une couche d’E. coli pathogène. Ailleurs, nos échantillons ont été aspirés à travers un filtre aux pores suffisamment petits pour éliminer toute bactérie, ne laissant que les phages. Le liquide auparavant trouble est ressorti clair comme du cristal – il semblait assez bon pour être bu. « Je ne peux pas vous laisser faire ça », a dit Attai, avec un rire nerveux. Elle m’a cependant laissé aspirer les échantillons de phages dans une seringue et projeter une série de gouttelettes identiques sur le film bactérien.
Si aucun des phages que nous avions trouvés n’était capable d’attaquer ces bactéries particulières, les microbes pathogènes continueraient à se développer sans être perturbés. Mais, si le liquide contenait un seul phage qui correspondait à cet hôte particulier, ce phage se liait à la membrane de la cellule bactérienne et insérait son génome dans l’intérieur rempli de liquide. Une fois à l’intérieur d’une cellule d’E. coli, le phage prend le contrôle, imitant et exploitant les voies de signalisation propres à la bactérie afin de forcer la machinerie de fabrication des protéines de la cellule à commencer à imprimer copie après copie du génome du phage. Finalement, la cellule d’E. coli serait tellement remplie de copies de phages qu’elle éclaterait, libérant une horde de phages prêts à envahir la prochaine cellule bactérienne. Nous saurions en un jour ou deux si notre phage avait réussi par l’apparition d’un cercle de microbes morts perforant l’épaisse couche d’E. coli.
De l’autre côté du campus de l’U.C. San Diego de l’IPATH se trouve le bureau de Saima Aslam, une spécialiste des transplantations qui est probablement devenue le principal médecin de la phagothérapie aux États-Unis, ayant traité dix patients, d’autres étant en attente, et conseillé sur un certain nombre d’autres cas dans le pays. Elle est venue aux phages de manière détournée : les transplantations nécessitent une immunosuppression, ce qui rend ses patients vulnérables aux infections nosocomiales, qui sont, de plus en plus, résistantes aux antibiotiques.
Dans la salle d’attente le jour de ma visite se trouvait un homme d’un peu plus de quatre-vingts ans nommé Napoleon Del Fierro, un électricien à la retraite, originaire des Philippines, qui avait servi dans la marine américaine. Il était là avec sa femme, Violeta, une ancienne infirmière, et leur fils, Dino, un dentiste pédiatrique. Alors qu’il reposait sa tête dans sa main pour dormir, clignant de temps en temps des yeux lentement ouverts, sa famille et Aslam m’ont parlé de son cas. Il y a quelques années, après avoir souffert d’une insuffisance cardiaque congestive pendant près de dix ans, il s’était fait implanter une pompe juste sous son sternum pour prendre en charge la circulation du sang dans son corps. Presque immédiatement, la zone s’est infectée de Pseudomonas. « La pompe est tellement infectée qu’elle érode l’os et qu’il y a deux trous d’où sort constamment du pus », explique M. Aslam. « L’infection se présente sous la forme d’une couche visqueuse sur le dispositif – nous l’appelons biofilm – et son système immunitaire et les antibiotiques ne peuvent pas l’atteindre. » La pompe ne pouvait pas être remplacée – Del Fierro n’aurait pas survécu à la chirurgie nécessaire pour retirer quelque chose d’aussi profondément ancré – et donc l’infection n’a fait que couver, les bactéries se détachant dans sa circulation sanguine et l’envoyant occasionnellement en choc septique.
Violeta avait lu l’affaire de Tom Patterson dans le magazine People ; Divina, la fille de Napoléon, a écrit l’un des centaines de courriels de plaidoyer que Strathdee reçoit et transmet régulièrement à Aslam. Lorsque j’ai rencontré Del Fierro, cela faisait quatre mois qu’il avait subi sa première série de traitements par phages : un chirurgien l’avait ouvert, retiré le pus et les tissus morts, et appliqué des phages directement sur l’appareil ; il avait ensuite reçu d’autres doses de phages, associées à des antibiotiques, par voie intraveineuse pendant six semaines. « Il avait l’air en pleine forme, tout allait bien », a déclaré M. Aslam. « Je pensais vraiment que nous avions éradiqué son infection ». Mais, dès qu’elle a arrêté sa dose d’antibiotiques, l’infection est revenue. Aslam a admis qu’elle était « très, très déçue ». Malgré tout, elle a dit à la famille qu’elle venait d’apprendre que des chercheurs avaient trouvé un couple de phages très actifs contre son Pseudomonas, et qu’elle préparait les papiers pour obtenir l’approbation de la F.D.A. pour une autre série de traitements.
Plus tard, après le départ de la famille, Aslam m’a dit qu’elle essayait de garder leurs attentes et les siennes au plus bas. « Vous savez, il a quatre-vingt-trois ans, il a un dispositif dans le cœur, il a cette infection très résistante aux médicaments, il a déjà échoué un cours de thérapie », a-t-elle dit. « Mais j’espère que ça le guérira. Je veux le guérir. »
L’enthousiasme suscité par des réussites comme celle de Patterson est en soi contagieux. Mais Aslam a expliqué que la phagothérapie est encore loin d’être un traitement standard. Les cocktails de phages étant considérés comme des médicaments expérimentaux, chaque patient doit obtenir une dérogation de la FDA et l’approbation du comité d’examen de l’établissement médical concerné, et l’assurance maladie ne couvre aucun des coûts. Malgré l’abondance d’études de cas inspirantes, il n’y a pas eu de bons essais cliniques du phage, l’étape suivante avant qu’il ne puisse faire partie des soins médicaux standard. « Il y a une promesse incroyable, et nous avons eu des résultats merveilleux », a déclaré Aslam. « Mais chaque fois que je fais cela, j’ai l’impression d’avoir dix autres questions – peut-être devrais-je faire ceci ou cela ? »
Elle s’inquiète du fait que la dose initialement appliquée à la pompe cardiaque de Del Fierro n’ait pas été assez élevée, mais les recherches pour déterminer la bonne dose n’ont pas encore été effectuées. Il est également possible que les biofilms comme celui de son appareil ne conviennent pas au traitement par phages. Ils sont anaérobies et constitués de polysaccharides, et certains scientifiques pensent que les environnements riches en sucres et dépourvus d’oxygène peuvent faire perdre aux phages leur capacité à tuer et les rendre plus « tempérés », coexistant en harmonie avec leurs hôtes bactériens. D’autre part, des études en laboratoire semblent montrer que certains phages libèrent des enzymes qui pourraient les aider à pénétrer dans les biofilms.
L’un des objectifs de Strathdee et Schooley avec l’IPATH a été de mener le premier essai clinique de phagothérapie intraveineuse, avec des patients atteints de fibrose kystique. Ils espèrent établir les principes thérapeutiques de base : la meilleure dose et la meilleure façon de l’administrer, la façon dont les phages interagissent avec une bactérie hôte dans le corps humain et les effets secondaires possibles. Le principal défi de Schooley a été d’assurer l’approvisionnement en phages. « Nous aurions pu commencer il y a deux ans et demi si nous avions eu une source de phages », a-t-il déclaré. La pandémie a encore retardé l’essai. Entre-temps, une poignée de laboratoires et de petites startups offrent bénévolement leur temps et leurs bibliothèques de phages pour aider Aslam et d’autres à traiter les patients malades ; trouver une institution ou une entreprise désireuse et capable d’investir dans les essais cliniques de base nécessaires pour apprendre comment les phages fonctionnent a été pratiquement impossible.
Forest Rohwer, écologiste microbien à l’Université d’État de San Diego, a souligné un problème plus fondamental. Dans un écosystème dynamique, qu’il s’agisse d’un récif corallien ou de notre corps, les ennemis et les amis sont situationnels plutôt que statiques. En effet, les virus phagiques sont responsables de la création de la majorité des bactéries pathogènes, grâce à leur capacité à déplacer les gènes. Une bactérie E. coli est généralement inoffensive jusqu’à ce qu’elle acquière des gènes de virulence d’un phage tempéré envahissant. Une épidémie de choléra est à la fois déclenchée et stoppée par les phages : un type de phage donne un gène de virulence à la bactérie du choléra, ce qui lui permet d’étendre son aire de répartition, mais un autre type de phage détourne ces bactéries pathogènes nouvellement vulnérables pour en faire des copies. Les humains malades ou en bonne santé ne sont qu’un effet secondaire. Bien que M. Rohwer soit enthousiasmé par les possibilités thérapeutiques des phages – son laboratoire a purifié une partie du cocktail de phages de Tom Patterson -, il craint que nos ambitions de manipuler un écosystème entier dans le corps humain ne dépassent nos capacités et que les conséquences involontaires ne soient aussi indésirables que la bactérie pathogène elle-même. « Elles peuvent vous tuer, sans problème », a-t-il déclaré. « Vous avez le mauvais phage et la bonne bactérie et vous êtes mort. »
La thérapie par phages reste donc une affaire de boutique – quelques patients seulement, chacun traité avec un cocktail de phages personnalisé récupéré dans des aubergines moisies, des cloaques et des porcheries. C’est aussi une affaire de hasard : les phages que Strathdee et moi avons collectés au lagon de Batiquitos se sont avérés, malheureusement, ne pas correspondre à l’infection de Joseph Bunevacz.
À la mi-janvier, Napoleon Del Fierro a commencé à recevoir une injection de phages, deux fois par jour, par un port dans son bras. Il y avait quatre phages dans sa dose, tous isolés des installations de traitement des eaux usées près de l’Institut de recherche de l’armée Walter Reed, qui a préparé le traitement. Lorsque je lui ai rendu visite, à la fin du mois, il était endormi après une grosse matinée : il avait terminé un petit déjeuner de flocons d’avoine et avait réussi à sortir du lit pour la première fois en deux semaines. « Il était assis », a dit Violeta. « J’espère que c’est le début. » Nous nous sommes assis ensemble près de son lit pendant que Violeta me racontait comment ils s’étaient rencontrés, à Manille ; son frère avait emprunté les manuels scolaires de sa sœur après l’école. Une infirmière est entrée et, alors qu’elle réarrangeait ses couvertures pour le border plus confortablement, elle nous a annoncé la bonne nouvelle : les derniers résultats des prélèvements de Del Fierro venaient d’arriver et montraient des taux de Pseudomonas nettement inférieurs.
Le 10 février, l’équipe médicale a décidé que Del Fierro était en assez bonne santé pour poursuivre son traitement depuis chez lui. Mais, alors qu’il était sur le point d’être renvoyé chez lui, il a commencé à vomir un liquide brun foncé et sa température est montée en flèche. Il avait subi une hémorragie gastro-intestinale et le liquide de son abdomen avait pénétré dans ses poumons, provoquant une pneumonie par aspiration. Pendant ce temps, le taux de Pseudomonas dans son sang avait encore augmenté. Bien qu’il ne puisse plus parler, il est clair qu’il souffre énormément. Dans l’après-midi du 22 février, sa famille s’est réunie à son chevet, et sa pompe cardiaque a été arrêtée. Il est mort quelques minutes plus tard.
Lorsque j’ai parlé avec Divina après les funérailles, elle m’a dit qu’elle croyait encore aux promesses de la phagothérapie. « Elle n’a tout simplement pas eu la chance de fonctionner », a-t-elle dit. « Elle s’est heurtée à un obstacle si important, dans un vaisseau qui était si compromis. Je leur suis éternellement reconnaissante d’avoir tenté le coup. » Aslam, cependant, était découragé. « C’est la deuxième infection à biofilm de Pseudomonas que je traite où l’issue a été vraiment difficile », a-t-elle déclaré. « Nous essayons d’aider tout le monde, mais nous avons vraiment besoin d’essais cliniques pour comprendre pourquoi, dans certains cas, cela ne fonctionne tout simplement pas ». Les scientifiques de l’équipe IPATH avaient commencé à analyser des échantillons de Del Fierro, pour essayer de comprendre pourquoi la thérapie a échoué, mais ce travail est maintenant en attente à cause de COVID-19.
Il y avait de meilleures nouvelles du Baylor College of Medicine, où les chercheurs avaient isolé des phages actifs contre l’infection à E. coli de Joseph Bunevacz. Alors que la Californie du Sud émergeait des pluies de fin de printemps dans une superbe floraison éblouissante, Filomena m’a envoyé par SMS une photo du couple s’embrassant sur une colline couverte de coquelicots. Il s’est avéré que l’épidémie de coronavirus allait tout ralentir, et il a fallu attendre la fin de l’automne pour que son traitement soit approuvé par la FDA. Ce mois-ci, Bunevacz devrait enfin pouvoir commencer sa phagothérapie. « C’est une belle vie », a-t-il dit quand je l’ai rencontré. « Et j’aimerais la pousser un peu plus loin. » ♦
Une version antérieure de cette histoire a mal identifié le type de microscope qui a d’abord permis de voir les phages et l’institution qui a préparé le traitement phagique de Napoleon Del Fierro. Elle présentait également de manière erronée le nombre de patients traités par phagothérapie par Saima Aslam.