Outubro 2020 Edição
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Probióticos e Saúde Imune
Por Carrie Dennett, MPH, RDN, CD
D Dietista de Hoje
Vol. 22, No. 8, P. 30
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A ciência está se adiantando?
Pesquisa sobre o papel da microbiota intestinal na saúde humana é uma área da ciência em rápida evolução. O trato gastrointestinal é a maior interface entre nós e nosso ambiente externo, e a maioria de nossas células imunes reside na parede do nosso intestino grosso. Naturalmente, isto levanta questões sobre o papel dos probióticos no funcionamento do sistema imunológico.
Probióticos – microorganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem um benefício de saúde ao seu hospedeiro – têm demonstrado melhorar aspectos da saúde intestinal, por isso parece ser uma suposição lógica que os probióticos podem melhorar a nossa saúde imunológica. De fato, não há escassez de alegações afirmando que os probióticos apoiam a saúde imunológica, mas são essas alegações apoiadas pela ciência?
Microbiota intestinal e Imunidade
A microbiota intestinal humana – a população estimada de 100 trilhões de microorganismos que vivem em nossos intestinos – nos fornece certos benefícios que nosso corpo não tem por si só, incluindo resistência contra infecções e maturação de nosso sistema imunológico.1 É sabido que a microbiota intestinal e o sistema imunológico humano têm uma relação bidirecional: Nossa microbiota intestinal desenvolve e regula nosso complexo sistema imunológico, e em troca nosso sistema imunológico mantém a relação simbiótica entre nós e nossa comunidade microbiana.1-3
Para manter esta relação e alcançar o equilíbrio entre tolerância imunológica e estimulação imunológica (inflamação) que é a chave para um sistema imunológico saudável e funcionando corretamente, nossos micróbios intestinais e nossas células imunológicas devem ser capazes de “falar” uns com os outros. Essa conversa cruzada é afetada pela saúde da nossa barreira intestinal, às vezes chamada de “firewall da mucosa “1,2
Integridade da barreira intestinal
O sistema imunológico constrói e mantém a barreira intestinal, que consiste de uma combinação de muco, células epiteliais intestinais, imunoglobulina A (IgA), peptídeos antimicrobianos e outras células imunes. Além de facilitar a comunicação entre nosso sistema imunológico e a microbiota, esta barreira ajuda a proteger a microbiota intestinal, mantendo-a contida nos intestinos.2
A camada mucosa protege o epitélio das enzimas digestivas e bloqueia a passagem de bactérias – ajudando a prevenir doenças infecciosas e inflamatórias – enquanto permite a passagem de nutrientes e fluidos. O muco é feito principalmente de glicoproteínas conhecidas como mucinas, que são secretadas pelas células epiteliais.1,4
O muco e as camadas epiteliais atuam como uma barreira física entre os micróbios intestinais e a lâmina própria, uma fina camada de tecido conjuntivo que abriga várias células imunes.1,2,5 A lâmina própria, rica em células, inclui linfócitos, tanto células T como células B secretoras de IgA -macrófagos, células dendríticas, mastócitos e vários glóbulos brancos, que desempenham um papel na função imunológica.6,7
Resposta a patógenos
Nossos micróbios intestinais apoiam a saúde imunológica interagindo diretamente com micróbios patogênicos – criando um ambiente inóspito para eles por vários meios – ou estimulando nosso sistema imunológico a fazer o trabalho.1,2 Por sua vez, um sistema imunológico saudável protege a microbiota intestinal ao atacar micróbios patogênicos enquanto suprime respostas inflamatórias a substâncias estranhas não patogênicas que ingerimos, incluindo alimentos.
Isso é importante porque respostas imunológicas inadequadas a bactérias não patogênicas ou componentes dietéticos contribuem para várias doenças intestinais e auto-imunes, incluindo doença celíaca, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, e alergias alimentares.1,2,4 As células imunitárias principais responsáveis pela supressão das respostas imunitárias inadequadas são as células T (Treg) reguladoras, que são geradas tanto a partir da glândula timo como do tracto gastrointestinal.2
Ácidos gordos de cadeia curta
Um caminho para a produção de Treg é através dos ácidos gordos de cadeia curta (SCFAs), que são subprodutos da fermentação microbiana dos hidratos de carbono. Os SCFAs primários são acetato, butirato e propionato.
SCFAs diminuem o pH do intestino, ajudando a inibir o crescimento de certos micróbios patogênicos.8 Enquanto os SCFAs são conhecidos há muito tempo por ajudar a regular a imunidade, evidências mais recentes descobriram que eles podem induzir secreção de citocinas e geração de células Treg no intestino.2,9 Por exemplo, o butirato diretamente pode diminuir a secreção de citocinas pró-inflamatórias interleucinas 6 e 12 (IL-6 e IL-12) e aumentar a secreção de anti-inflamatórios (imunorreguladores) citocinas interleucinas 10 (IL-10) por células dendríticas. Além disso, tanto o butirato quanto o propionato podem levar as células dendríticas a promover células Treg.4
A capacidade dos micróbios intestinais de influenciar indiretamente as células dendríticas é importante porque as células dendríticas também atuam como mensageiros entre o sistema imunológico inato e adaptativo, seja pelo contato direto com células imunes ou pela liberação de citocinas pró-inflamatórias e antiinflamatórias.4
Imunidade inata é o nosso sistema de defesa na linha da frente, respondendo rapidamente à presença de micróbios patogénicos e protegendo-nos da infecção. Esta linha de frente, que inclui neutrófilos, monócitos, macrófagos e células assassinas naturais (NK), não é específica para o reconhecimento e direcionamento de patógenos. A imunidade adaptativa, por outro lado, desenvolve-se mais lentamente, mas visa patógenos específicos de forma mais eficaz e tem uma memória protectora duradoura, permitindo uma melhor resposta quando os patógenos são reencontrados.
B e as células linfocitárias T são os principais agentes do sistema imunitário adaptativo. As células B secretam anticorpos, e as células T têm papéis diferentes através dos seus subtipos: Células T auxiliares (células Th ou CD4+) e células T citotóxicas (CD8+).
Probiótico e Imunidade
Então é isso que os nossos micróbios endógenos – ou nativos – podem fazer pelo nosso sistema imunitário. Mas e as bactérias probióticas e outros micróbios que as pessoas ingerem através de suplementos, alimentos e bebidas?
Melhante aos micróbios intestinais endógenos, os probióticos demonstraram ter propriedades imunomoduladoras através de vias diretas e indiretas. Através de vias diretas, os probióticos podem aumentar a atividade dos macrófagos e células NK ou modular a secreção de imunoglobulinas e citocinas. Através de vias indiretas, os probióticos podem aumentar a barreira epitelial intestinal, alterar a secreção mucosa e competir com sucesso com bactérias patogênicas e excluí-las.1
MecanismosDiretos
Simples aos micróbios intestinais endógenos, diferentes probióticos podem ser classificados como pró-inflamatórios ou anti-inflamatórios, de acordo com sua capacidade de estimular ou regular células imunes e não imunes.10 Idealmente, o sistema imunológico é estimulado quando precisa lutar contra patógenos e regulado quando não há uma ameaça real.
As espécies probióticas proinflamatórias induzem a imunidade das células IL-12 e NK e têm a capacidade de agir contra infecções e células cancerosas, bem como contra alergias.7,11,12 Probióticos anti-inflamatórios podem induzir a produção de IL-10 e Treg,11 o que pode diminuir o risco de alergia, doença inflamatória intestinal, doenças auto-imunes e outras respostas inflamatórias.12 Ao modular a resposta imunológica e induzir o desenvolvimento de células Treg, os probióticos podem ajudar a preservar a homeostase intestinal.10
Por exemplo, o consumo de uma cepa de Bifidobacteria infantis por voluntários humanos saudáveis resultou em um aumento da proporção de células Treg no sangue. O consumo de B infantis por pacientes com psoríase, indivíduos com síndrome de fadiga crônica e aqueles com colite ulcerativa experimentaram níveis reduzidos de biomarcadores pró-inflamatórios séricos, como a proteína C reativa, que foi possivelmente mediada pelo aumento do número de células Treg.4
Certos probióticos, incluindo várias espécies de Lactobacillus e Bifidobacterium, podem influenciar as células TK, um grupo de células que compartilham características tanto de células T quanto de células NK e desempenham um papel em vários aspectos da imunidade. Entretanto, as conseqüências disto em humanos não são claras.4,12 Estes probióticos também podem estimular a produção de IgA, IL-10, transformando o fator de crescimento beta, e IL-6 nas células epiteliais, mucosas, e/ou na lâmina própria.12
Mecanismos indiretos
As junções estreitas entre as células epiteliais são um fator chave para a integridade da barreira intestinal. Quando as proteínas que compõem as junções estanques se desregulamentam, a barreira intestinal fica comprometida e o intestino pode se desenvolver.1,13 Vários nutrientes podem regular as proteínas da junção estanque, e alguns probióticos podem ter capacidade semelhante.1 Por exemplo, pesquisas mostraram várias cepas probióticas específicas, incluindo E coli Nissle 1917, B infantis de um coquetel VSL#3, e várias cepas de Lactobacillus foram capazes de alterar positivamente a regulação das proteínas da junção estanque. A maioria dos estudos foram realizados em animais ou em laboratório, mas o Lactobacillus plantarium mostrou efeitos positivos quando testados em seres humanos.1,6
Estirpes específicas de bactérias probióticas, incluindo algumas da família Lactobacillus, mostraram regular a expressão de muco e, portanto, indiretamente regular o sistema imunológico, suportando uma camada de muco saudável. A maioria dos estudos de suporte tem sido in vitro, com algumas sobreposições com as cepas probióticas mostradas para ajudar a regular as proteínas de junção apertada. Um deles é VSL#3,1,4
Além disso, certos micróbios probióticos podem induzir o metabolismo da vitamina A em ácido retinóico pelas células dendríticas – importante para a saúde imunológica – pelo menos in vitro e modelos animais, e o Lactobacillus rhamnosus pode induzir o desenvolvimento de uma enzima dendrítica que, por sua vez, induz o desenvolvimento de células Treg da mucosa.4
Quando os micróbios estômagos endógenos humanos são capazes de ocupar todos os nichos funcionais da microbiota, eles efetivamente eliminam qualquer bactéria patogênica. Mas quando alguns desses nichos são deixados abertos, a complementação com probióticos pode potencialmente preencher esses vazios e prevenir ou reduzir a invasão e colonização por bactérias patogênicas.
Probióticos também podem alterar o ambiente intestinal produzindo SCFAs, ácido láctico, bacteriocinas (toxinas baseadas em proteínas produzidas por uma espécie bacteriana para inibir o crescimento de uma estirpe bacteriana intimamente relacionada), espécies reativas de oxigênio (que podem regular a resposta imune das células T), e outros metabólitos, que poderiam inibir o crescimento de micróbios patogênicos.11,12 Como os probióticos selecionados protegem contra bactérias patogênicas e ajudam a garantir a sobrevivência dos micróbios endógenos, isto também tem um efeito indireto sobre a função imunológica. Várias cepas de Lactobacillus foram identificadas como tendo estas propriedades.1
Probióticos e COVID-19
Embora o “reforço da imunidade” fosse de interesse muito antes da pandemia de coronavírus, agora é um santo graal. Embora certos probióticos tenham demonstrado reduzir o risco de infecções virais, é importante lembrar que eles não foram estudados especificamente para a prevenção ou tratamento da COVID-19.
Voltar em 2005, um estudo de intervenção aleatório, duplo-cego e controlado por placebo suplementou 479 adultos saudáveis entre 18 e 67 anos com suplementos diários de vitaminas e minerais, com ou sem cepas probióticas específicas de lactobacilos e bifidobactérias. Após três meses, ao observar as incidências da constipação comum, os participantes que receberam os probióticos recuperaram-se quase dois dias mais cedo, em média, e tiveram uma gravidade reduzida dos sintomas. O grupo probiótico também teve aumentos maiores nas células CD8+ e CD4+.14
A 2015 Revisão Cochrane de ensaios controlados aleatórios comparando probióticos com placebo para prevenir infecções agudas do trato respiratório superior (ITU) concluiu que os probióticos foram melhores que o placebo na redução do número de participantes que experimentaram episódios de ITU aguda e duração média de um episódio de ITU aguda, assim como na redução do uso de antibióticos e da ausência escolar relacionada ao frio. Os autores dizem que isto sugere que os probióticos podem ser mais benéficos do que placebo na prevenção de URTIs agudas, com a ressalva de que a qualidade da evidência disponível foi baixa ou muito baixa.15
Dado que algumas cepas probióticas administradas oralmente demonstraram reduzir a incidência e a gravidade das URTIs virais, alguns especialistas em saúde pública estão pressionando para que sejam usadas com pacientes com COVID-19, especialmente porque muitos medicamentos estão sendo implantados e têm poucos dados específicos da COVID-19. Também tem sido sugerido que o governo deveria financiar ensaios probióticos, assim como ensaios com drogas.16
No entanto, outros especialistas enfatizam que a razão para usar probióticos na COVID-19 é derivada de evidências indiretas. Numa carta de Julho em The Lancet Gastroenterology and Hepatology, os autores escreveram, “O uso cego de probióticos convencionais para a COVID-19 não é recomendado até que tenhamos mais compreensão da patogénese da SRA-CoV-2 e do seu efeito na microbiota intestinal. É provável que seja necessária uma abordagem nova e mais orientada para a modulação da microbiota intestinal como uma das abordagens terapêuticas da COVID-19 e das suas comorbilidades.”17
Num documento de orientação sobre o uso de probióticos e prebióticos na COVID-19, a diretoria da Associação Científica Internacional de Probióticos e Prebióticos reitera que nem todas as evidências de que os probióticos podem reduzir a incidência e a duração das URTIs são de alta qualidade, e são necessários mais ensaios para confirmar estes achados, assim como para determinar a(s) tensão(ões) ótima(s), os regimes de dosagem, o tempo e a duração da intervenção. “Além disso, não sabemos quão relevantes estes estudos são para a COVID-19, pois os resultados são para o impacto probiótico nas infecções do trato respiratório superior, enquanto a COVID-19 também é uma infecção do trato respiratório inferior e uma doença inflamatória”, escreveram eles. “Reiteramos, actualmente não foi demonstrado que probióticos ou prebióticos previnam ou tratem a COVID-19 ou inibam o crescimento da SRA-CoV-2″18
Direcções Futuras
O campo da imunologia está a desviar-se de uma visão do sistema imunitário centrada nos tecidos linfóides e a aumentar a investigação para compreender melhor o papel da microbiota. No entanto, até à data, a maioria dos estudos sobre probióticos tem-se concentrado nos efeitos no metabolismo humano, não na resposta imunológica humana.12
Embora seja claro que a saúde intestinal desempenha um papel importante no funcionamento do sistema imunológico, é demasiado cedo para recomendar os probióticos como um go-to para melhorar a imunidade. Pesquisas têm mostrado que os probióticos têm atividade moduladora do sistema imunológico através de vários mecanismos, mas é com linhagens específicas, não apenas com um suplemento probiótico aleatório ou uma marca de iogurte. Demonstrar um efeito sobre a saúde imunológica requer estudos de cepas probióticas específicas com desfechos imunológicos definidos. Se, digamos, uma cepa específica de lactobacilos melhorar a saúde imunológica, esses resultados não podem ser extrapolados para outros probióticos ou cepas de micróbios em alimentos fermentados que não tenham sido especificamente identificados como probióticos.
Esta é uma área onde é fácil para os consumidores, assim como para os dietistas e outros provedores de cuidados de saúde, antecipar-se à ciência e tomar ações ou fazer recomendações que não sejam baseadas em evidências. Embora esta seja uma área excitante da ciência – e com maior urgência, dada a pandemia do coronavírus – é importante ser capaz de articular aos pacientes e consumidores a diferença entre onde a ciência está e para onde ela pode estar indo.
“A complexidade desta questão reside no fato de que para fazer a afirmação de que os probióticos podem melhorar ou apoiar a saúde imunológica, você precisa ter tanto dados mecanicistas, de estudos humanos, como dados de parâmetros clínicos”, diz Mary Ellen Sanders, PhD, proprietária da Dairy & Food Culture Technologies, uma empresa de consultoria em probióticos em Centennial, Colorado. “Há muitos estudos mostrando impacto no que são considerados marcadores imunológicos positivos, mas a menos que haja um impacto mensurável em algum desfecho clínico significativo, quem se importa? Nenhum de nós se importa se nossa atividade natural de células assassinas é aumentada. Nós nos importamos se não temos tanta probabilidade de adoecer ou se podemos melhorar mais rápido”
– Carrie Dennett, MPH, RDN, CD, é a colunista de nutrição do The Seattle Times, proprietária da Nutrition By Carrie, e autora da Healthy for Your Life: A Holistic Guide to Optimal Wellness.
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