Abstract
Este trabalho apresenta uma experiência de uma única instituição sobre as características clinicopatológicas e estratégias de tratamento utilizadas no câncer de células claras uterinas (CCU), um subtipo histológico raro e agressivo de câncer uterino com mau prognóstico e discute parâmetros associados à sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida geral (SO). Uma revisão retrospectiva do quadro foi realizada em todos os pacientes () diagnosticados com CHU e tratados entre 1994 e 2009 em uma única instituição acadêmica. Foram coletados dados sobre demografia, estágio FIGO, regimes de tratamento e recidivas. Os pacientes com CCU em estágio inicial tiveram uma excelente sobrevida, independentemente da terapia adjuvante. Pacientes em estágio avançado tiveram uma sobrevida pior. A braquiterapia do ápice vaginal foi associada a um aumento do OS () mas não do PFS (). O uso de quimioterapia de platina em combinação com braquiterapia do ápice vaginal não melhorou significativamente a sobrevida. Terapias inovadoras ainda precisam ser identificadas para este câncer uterino incomum.
1. Introdução
Câncer endometrial é o câncer ginecológico mais comum nos Estados Unidos, com 43.470 novos casos e 7.950 mortes estimadas em 2010 . A incidência de câncer endometrial é maior do que a de todas as outras neoplasias malignas do trato genital feminino combinadas . O carcinoma de células claras do corpo uterino (CCU), um subtipo raro responsável por 1-6% dos cânceres uterinos, é caracterizado histologicamente pela remoção do citoplasma de células tumorais. Os pacientes com CCU são mais propensos a apresentar uma doença em estágio mais avançado do que aqueles com histologia endometrióide, e a histologia de células claras tem sido considerada um fator de mau prognóstico. O estadiamento cirúrgico completo é recomendado em mulheres com CCU, dada a alta taxa de erro no estadiamento clínico. O tratamento agressivo e multimodal (incluindo cirurgia, quimioterapia e/ou radioterapia) é geralmente recomendado em comparação com os cancros endometriais tipo I. Devido à raridade dos CCU, não existem estudos prospectivos avaliando estes tratamentos apenas em mulheres com CCU .
Comparado com carcinomas endometrióides e serosos, pouco se sabe sobre as vias moleculares e o perfil imunofenotípico envolvido no CCU. Estudos confirmaram que o UCC é geneticamente distinto do câncer endometrióide. Os tumores celulares claros apresentam perfis de expressão gênica similares, independentemente do órgão de origem. Os tumores endometriais tipo II tendem a apresentar mutações p53, em comparação com os cânceres tipo I .
O objetivo deste trabalho foi apresentar as características clinicopatológicas e as estratégias de tratamento utilizadas no UCC e determinar quais parâmetros estão associados à sobrevivência sem progressão (PFS) e à sobrevivência geral (SO).
2. Materiais e Métodos
Foi realizada uma revisão retrospectiva do quadro em todos os pacientes com diagnóstico de UCC de 1994-2009 que foram tratados no Hospital Yale-New Haven (YNHH). Uma busca no Registro de Tumores do YNHH sob os termos de busca “endometrial cancer” e “clear cell” identificou 80 pacientes com CHU.
Cartas médicas, incluindo notas de admissão e alta, assim como relatórios de patologia cirúrgica e registros de tratamento (quimioterapia e radiação) foram revisados, e dados epidemiológicos (idade ao diagnóstico, etnia, gravidade e paridade), dados clínicos (histórico médico passado, histórico menstrual, histórico de tabagismo, uso de hormônio ou tamoxifeno, Foram extraídos dados pessoais ou familiares de outras malignidades, índice de massa corporal (IMC) e dados patológicos e histológicos (estádio, envolvimento do espaço linfovascular, lavagens pélvicas positivas, envolvimento de pólipos, metástases linfonodais, profundidade da invasão miométrica), bem como dados de sobrevivência (livre de doenças e sobrevivência geral). Todas as amostras de patologia e citologia tinham sido previamente revistas por patologistas ginecológicos no YNHH. Setenta e seis pacientes foram estadiados utilizando o sistema de estadiamento operatório para câncer endometrial da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) de 1988. Os 4 pacientes restantes tiveram apenas tratamento paliativo.
Dados de seguimento a longo prazo foram censurados na data do último seguimento. A PFS foi calculada desde a data do diagnóstico até a data da recidiva, morte ou último seguimento. A PFS foi calculada desde a data do diagnóstico até a data do óbito ou do último seguimento. Para análise de sobrevivência foram utilizados modelos multivariáveis de risco proporcional Cox e teste de Kaplan-Meier. A foi considerado estatisticamente significativo. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Esta pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Investigação em Humanos da Faculdade de Medicina da Universidade de Yale (HIC#0804003674).
3. Resultados
Um total de 80 pacientes com UCC foram identificados. Sua idade média ao diagnóstico foi de 67 anos (variação de 43 a 91 anos) (Tabela 1). A maioria dos pacientes eram caucasianos (86,3%, ). Comorbidades médicas no momento do diagnóstico incluíam hipertensão arterial (57,5%), diabetes (27,5%) e doença arterial coronária (17,5%). A paridade era conhecida por 67 pacientes (83,8%), sendo que destes, 95,5% eram parosos. Dezoito pacientes (22,5%) apresentavam histórico de outras neoplasias malignas. Sete pacientes (8,8%) tinham sido diagnosticadas anteriormente com câncer de mama e 5 pacientes (6,3%) com câncer de cólon. Uma história familiar de malignidade num familiar de primeiro grau foi encontrada em 34 pacientes (42,5%), sendo o câncer de cólon o diagnóstico mais comum (12,5%, ). Outras neoplasias malignas na história familiar incluíram tumor de mama (10%, ), útero (7,5%, ), ovário, próstata, pulmão, estômago e cérebro.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Doze dos 80 pacientes (15%) tinham usado terapia de reposição hormonal por qualquer período de tempo. Onze pacientes (13,8%) tinham histórico de uso de contraceptivos orais, e 5 (6,3%) tinham usado tamoxifeno. A maioria dos pacientes (62,5%) tinha um IMC que os classificou como sobrepeso ou obesos. Vinte e cinco pacientes (31,3%) relataram que eram fumantes passados ou atuais.
Quarenta dos 80 pacientes (50%) tinham doença estágio I, 13 (16,3%) tinham estágio II, 12 (15%) tinham estágio III, e 15 (18,8%) tinham doença estágio IV (Tabela 2). A maioria dos pacientes (72,5%) apresentava histologia celular clara em combinação com histologia serosa e/ou endometrióide. Todos os pacientes com um componente endometrióide tinham doença de grau FIGO 2 ou 3.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dezanove pacientes (23,8%) tiveram lavagens peritoneais positivas (Tabela 2). Dezoito pacientes (22,5%) tinham metástases documentadas no momento do diagnóstico. Vinte e cinco pacientes (31,3%) apresentavam um componente celular claro focal (<10%) dentro do endométrio. Vinte e dois eram tumores celulares claros puros e 33 eram de histologia mista (Tabela 2). Trinta e três pacientes (41,3%) apresentavam invasão do espaço linfovascular. Quarenta e cinco pacientes (56,3%) apresentavam envolvimento do segmento uterino inferior, 25 pacientes (31,3%) tinham envolvimento endocervical e 10 pacientes (12,5%) tinham envolvimento omental. Treze pacientes (16,3%) tiveram linfonodos positivos.
Radiação fez parte do tratamento adjuvante de 63 pacientes (78,8%) (Tabela 3). Todas estas pacientes, exceto uma, receberam braquiterapia vaginal (fonte remota após carga 192Ir para uma dose total de 21 Gy em 3 frações ou 14 Gy em 2 frações a 0,5 cm da mucosa vaginal). Uma paciente foi tratada apenas com radioterapia por feixe externo (EBRT). Cinco pacientes receberam EBRT juntamente com a braquiterapia vaginal. Uma paciente recebeu braquiterapia vaginal e tratamento de radiação de todo o abdómen com um aumento pélvico. Duas pacientes foram tratadas com radioterapia apenas no momento da recidiva. Cinqüenta e três pacientes (66,3%) receberam quimioterapia (Tabela 3). Destes, 84,9% () foram tratados com regime platina, dos quais 35 (66%) receberam carboplatina () e paclitaxel (175 mg/m2) por via intravenosa, semanalmente, durante 6 ciclos. Outros regimes utilizados foram adriamicina/cicloposfamida/cisplatina (CAP), topotecano e paclitaxel semanal. Quarenta e uma das 53 pacientes que receberam quimioterapia também tiveram braquiterapia vaginal.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| aVB: braquiterapia vaginal; bEBRT: radioterapia de feixe externo; cWART: radioterapia de abdômen inteiro. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Seguimento médico para PFS e OS foi de 38 meses (intervalo: 0 a 175) e 54 meses (intervalo: 0 a 250), respectivamente. Para pacientes com doença de estágio I, o seguimento mediano para PFS foi de 65,5 meses (variação: 0 a 160) e para OS foi de 69,5 meses (variação: 5 a 250). Na doença do Estágio II, a mediana do seguimento para PFS foi de 30 meses (variação: 0 a 142) e para OS foi de 44 meses (variação: 10 a 142), e pacientes com cânceres do Estágio III tiveram seguimento mediano para PFS de 15 meses (variação: 1 a 95) e para OS de 20,5 meses (variação: 1 a 95). Os pacientes com doença de estágio IV tiveram um seguimento mediano para PFS de 10 meses (variação: 0 a 175) e para OS de 27 meses (variação: 0 a 175 meses). Ao final deste estudo, 48 pacientes (60%) estavam vivos (5 com doença) e 32 pacientes (40%) haviam morrido (Tabela 4). Um total de 17 pacientes (21,3%) recidivaram com 4 ainda vivos e 13 sucumbindo à sua doença. A PFS não foi significativamente diferente entre pacientes com doença em estágio inicial (Estágio I&II) e em estágio tardio (Estágio III&IV) (Figura 1(a); ). Entretanto, a OS foi significativa entre estes dois grupos com doença em estágio inicial com uma OS mediana de 135 meses (IC 95%: 84-250) em comparação com aqueles com doença em estágio tardio de 65 meses (Figura 1(b); ).
|
|||||||||||||||||||||||||||
(a) sobrevivência livre de progressão da doença em câncer endometrial celular claro
(b) sobrevivência geral em câncer endometrial celular claro
(a) progressão da doença-sobrevida livre em câncer endometrial de células claras
(b) sobrevida global em câncer endometrial de células claras
(a) Curva de sobrevida de Kaplan-Meier mostrando sobrevida livre de progressão em estágio inicial versus estágio tardio em câncer endometrial de células claras, (b) Curva de sobrevivência de Kaplan-Meier mostrando a sobrevivência global em estágio inicial versus estágio tardio da doença em câncer endometrial de células claras.
A histologia de um paciente (célula clara pura, célula clara mais serosa, ou célula clara mais endometrioide) não teve uma relação significativa com PFS ou OS. Em pacientes com histologia de células claras puras (), a mediana do PFS foi de 30 meses (variação: 0 a 134), e a mediana do OS foi de 43,5 meses (variação: 1 a 134), enquanto pacientes com qualquer componente sérico () tiveram uma mediana do PFS de 32 meses (variação: 0 a 175) e o OS de 47 meses (variação: 0 a 250). Os pacientes com endometrioides mistos e histologia celular clara () tiveram a melhor sobrevida, com PFS mediana de 61,5 meses (variação: 0 a 160) e OS de 65,5 meses (variação: 5 a 237), embora esta não tenha alcançado significância estatística quando comparada com outros subtipos histológicos (). A invasão do espaço linfovascular também não se correlacionou clinicamente com a sobrevida.
Notações cirúrgicas estavam disponíveis para 72 pacientes. Destes pacientes, todos, exceto 4, foram descascados para nenhuma doença residual () ou doença residual de menos de 1 cm (). Todos os pacientes com doença residual apresentavam doença em estágio IV. A sua progressão sem progressão e o total de sobreviventes variou entre 1 a 70 meses. Ao considerar todos os pacientes, a presença de doença residual teve um impacto significativo na OS () mas não na PFS (). A mediana da sobrevida global em pacientes com doença residual, mesmo se debulhada de forma ideal para menos de 1 cm de doença, foi de 17,5 meses contra 135 meses naqueles pacientes sem doença residual.
Existiu uma relação significativa entre idade no momento do diagnóstico e SO (; hazard ratio 1,07; 95% CI 1,03-1,12), independente do estágio FIGO. O aumento da idade contribuiu para uma sobrevida global mais curta. Entretanto, não houve relação significativa entre idade no diagnóstico e PFS (; IC 95% 0,98-1,09).
Na análise univariada, a braquiterapia vaginal, isoladamente ou em combinação com outra radioterapia, teve impacto sobre a OS (mediana de sobrevivência com radiação: 140 meses versus sem radiação: 50 meses; ), mas não sobre PFS (). Esta associação não foi notada após testes em um modelo de regressão múltipla. A quimioterapia adjuvante não teve impacto significativo na OS () ou na PFS (). Quando pacientes tratadas com braquiterapia vaginal mais carboplatina e paclitaxel () foram comparadas a pacientes que não foram tratadas com esse regime, não foi observada diferença significativa em OS ou PFS ( e , resp.).
4. Discussão
Dada a raridade do diagnóstico de UCC, faltam dados significativos na forma de ensaios prospectivos randomizados controlados. Historicamente, Abeler e Kjorstad publicaram uma revisão gráfica de 97 pacientes com CHU. Embora os pacientes tenham sido tratados com base em diferentes protocolos, encontraram uma taxa de sobrevida de 5 anos de 42,3% e de 10 anos a 30,9%. Nenhum paciente com Estágio III ou IV sobreviveu 5 anos. A idade não se correlacionou com a sobrevida, implicando que a histologia do CHU foi o fator prognóstico mais importante. Recentemente, foram relatadas melhores taxas de sobrevida de 79% em 5 anos para doença precoce e 21% para doença avançada .
Cinco por cento dos nossos pacientes apresentaram doença de Estágio I, que é mais alta do que o habitual, pois a maioria dos pacientes apresenta doença metastática . Esta diferença pode ser devida ao fato de que a maioria dos nossos pacientes apresentava histologia mista (célula clara mais serosa e/ou endometrioide) e não carcinoma celular claro puro. Nossos achados foram consistentes com uma publicação anterior relatando que a IVL não tem efeito na sobrevida em câncer endometrial .
Ao nosso conhecimento, não existem estudos publicados sobre o impacto da doença residual na sobrevida em CCU. Estudos anteriores demonstraram um benefício significativo na sobrevida com citorredução otimizada na cirurgia primária em carcinoma sérico uterino. Ao tentarmos olhar para o papel do debulking ótimo na sobrevida dos pacientes com CHU, apenas 4 pacientes (5%) no nosso presente estudo tinham doença residual superior a 1 centímetro. Embora não seja possível tirar conclusões sobre histologia celular clara devido ao pequeno número de pacientes em estágio avançado neste estudo, a doença residual pode ser um fator importante a ser considerado em pesquisas futuras sobre sobrevivência em pacientes com UCC.
Embora o estadiamento cirúrgico (histerectomia total, salpingo-oophorectomia bilateral, linfadenectomia pélvica e para-aórtica, omentectomia, avaliação da cavidade peritoneal com lavagem, esfregaços e biópsias de áreas com aspecto suspeito) e citorredução ótima sejam o padrão de cuidados em pacientes com CHU, o manejo pós-operatório ótimo está longe de ser definido. As estratégias de tratamento variam em diferentes fases. Dado o pequeno número de mulheres afectadas com CCU, os factores associados à melhoria da sobrevivência são difíceis de discernir. A Sociedade de Oncologia Ginecológica relatou que, embora a radiação adjuvante seja comumente oferecida a pacientes com todos os estágios do CHU, nenhum estudo demonstrou melhorias na OS, em grande parte por falta de energia . Os estudos que consideram exclusivamente o CCU são limitados . A radioterapia pode ser justificada, uma vez que pode proporcionar um melhor controle local. O presente estudo pressupõe que pode haver um impacto no OS quando as pacientes receberam braquiterapia do ápice vaginal. Entretanto, mais dados são necessários para confirmar esta observação.
Não foram realizados estudos sobre quimioterapia adjuvante em uma população exclusivamente de UCC . Vários estudos examinaram o papel da quimioterapia pós-operatória no câncer endometrial. O Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG) 139 avaliou prospectivamente a maior população de pacientes com CHU puro () para resposta à quimioterapia, apesar de os pacientes com CHU representarem apenas 3,7% da população total do estudo . A histologia de células claras foi um preditor negativo para PFS e OS, em comparação com outros subtipos histológicos. A carboplatina e o paclitaxel têm alguma eficácia em mulheres com UCC com toxicidade aceitável . Embora outros regimes quimioterápicos tenham sido examinados, a sua eficácia no subconjunto de pacientes com UCC ainda não foi estabelecida. Um estudo de coorte prospectivo de 22 pacientes com UCC estágio I e carcinoma sérico uterino concluiu que a terapia adjuvante pode não ser necessária em pacientes em estágio inicial após o estadiamento cirúrgico . Dados os dados disponíveis, os autores acreditam que é razoável oferecer a todas as pacientes com quimioterapia adjuvante UCC, embora o melhor regime terapêutico e seu verdadeiro benefício em pacientes de Estágio I ainda esteja em discussão.
A potencial associação do câncer endometrial com outras neoplasias malignas, particularmente carcinomas da mama e do cólon, já foi investigada anteriormente . Um estudo comparando a taxa de câncer de mama em pacientes com câncer de útero seroso e que em pacientes com câncer endometrióide endometrióide demonstrou que 19,4% das pacientes serosas tinham histórico de câncer de mama em comparação com 3% das pacientes com histologia endometrióide. No nosso estudo, 8,8% das nossas pacientes tinham uma história pessoal de cancro da mama. Esta disparidade nas taxas de câncer de mama entre cânceres serosos uterinos e UCC pode ser devida a diferenças no tratamento do câncer de mama e taxas de uso de tamoxifeno ou mais provável, devido ao fato de que muitas de nossas pacientes tinham histologia mista. As mulheres com síndrome de Lynch têm um risco de 20-60% de desenvolver cancro endometrial ao longo da vida. De facto, muitas mulheres com síndrome de Lynch apresentam o cancro endometrial como a sua primeira malignidade . Há uma maior incidência de câncer endometrial não endometrióide em pacientes com síndrome de Lynch (43%) do que naquelas com tumores uterinos esporádicos, apesar da idade média mais jovem no momento do diagnóstico. Em um estudo recente de pacientes com câncer endometrial e síndrome de Lynch, os autores relataram que 21% dos pacientes apresentavam câncer celular claro. Cinco pacientes (6,3%) do nosso estudo tinham uma história pessoal de cancro do cólon, um dos quais tinha uma irmã com cancro do cólon. Outros cinco pacientes tinham um parente de primeiro grau com câncer de cólon, sem história pessoal de malignidade gastrointestinal. Os prestadores devem ter em mente que pacientes diagnosticados com UCC (particularmente em idade mais jovem) podem carregar a mutação da síndrome de Lynch.
5. Conclusões
Este relatório retrospectivo, de uma única instituição, do câncer de células claras do útero demonstra que a maioria dos pacientes com CHU tem histologia celular clara em combinação com histologia serosa e/ou endometrióide. No nosso presente estudo, mostramos que a idade e a doença em estágio inicial versus doença em estágio tardio têm um impacto significativo na sobrevida global. De particular interesse, a braquiterapia vaginal também teve um impacto na sobrevivência global, independentemente de outros aspectos do tratamento de uma paciente. Ao compararmos estes dados com os dados de pacientes com câncer uterino seroso da mesma instituição, não parece haver uma grande diferença nas taxas de recorrência entre as histologias de células claras e serosas. Em um estudo de Kelly et al., 28% dos cânceres serosos de estágio I recorreram, e em nosso estudo 20% dos pacientes com câncer uterino de estágio I recorreram. Como em todas as pesquisas sobre este agressivo subtipo histológico de câncer endometrial, nossos dados são limitados pelo pequeno tamanho da amostra. Contudo, estes resultados podem ajudar a orientar futuras pesquisas prospectivas a partir das quais tiramos conclusões mais concretas sobre o tratamento e acompanhamento de pacientes com UCC.
Conflito de interesses
Os autores declaram que não há conflito de interesses.