Maladies rares et médicaments orphelins
Le terme de maladie orpheline implique deux concepts distincts mais liés. Il a été utilisé pour décrire des maladies négligées par les médecins, et a été appliqué, par exemple, à la maladie de Fabry, à l’échinococcose alvéolaire, à la variante du cancer du rein, à la myopie élevée, et même à certaines affections courantes, comme le cancer de l’endomètre et la dépendance au tabac. Cependant, le terme de maladie orpheline est plus spécifiquement utilisé pour désigner les maladies qui ne touchent qu’un petit nombre d’individus (dits orphelins de santé).
Il n’existe pas de définition satisfaisante d’une maladie orpheline. Aux États-Unis, elle est définie comme une maladie qui affecte moins de 200 000 individus, mais au Japon, ce nombre est de 50 000 et en Australie de 2000 . Ces chiffres sont clairement liés à la taille de la population de ces pays, mais même en tenant compte de ce facteur, les définitions varient de 1 à 8 sur 10 000. La définition de la Communauté européenne est inférieure à 5 sur 10 000. L’OMS a suggéré une fréquence inférieure à 6,5-10 sur 10 000, bien que cela semble plutôt élevé. Il existe également des listes de maladies, principalement des troubles génétiques, qui sont considérées comme rares. En tant que groupe, elles n’ont rien en commun en dehors de leur rareté, mais les listes varient de façon frappante en longueur ; par exemple, celle publiée par l’Organisation nationale américaine pour les troubles rares contient environ 1200 éléments , tandis que le Bureau des maladies rares du NIH publie une liste de plus de 6000, allant du syndrome d’Aagenaes (lymphoedème et cholestase intrahépatique) à la maladie de Zuska (fistules lactifères du sein) .
Un médicament orphelin peut être défini comme celui qui est utilisé pour traiter une maladie orpheline. Par exemple, l’arginate d’hème, utilisé pour traiter la porphyrie aiguë intermittente, la porphyrie variégate et la coproporphyrie héréditaire , est un médicament orphelin. Cependant, il est surprenant que l’ibuprofène puisse également être classé dans la catégorie des médicaments orphelins, car il a été utilisé pour traiter une maladie orpheline, à savoir le canal artériel persistant chez les nouveau-nés (orphelins ou non). Cette observation souligne que les obstacles au développement des médicaments orphelins ne se situent pas seulement au stade de la précommercialisation ; dans certains cas, il peut ne pas être commercialement intéressant de monter un essai d’efficacité, même pour un médicament dont l’efficacité est bien établie ailleurs. En effet, il peut y avoir peu d’incitation à monter un essai d’efficacité d’un médicament bien établi dans une condition rare, ou même dans une condition relativement commune dans un sous-groupe d’individus – considérez les nombreux médicaments qui sont autorisés pour une utilisation chez les adultes mais pas chez les enfants.
Au cours des 20 dernières années, des efforts ont été faits pour encourager les entreprises à développer des médicaments orphelins. L’Orphan Drug Act aux États-Unis (1983) a été suivi de législations similaires au Japon (1985), en Australie (1997) et dans la Communauté européenne (2000) . L’encouragement prend trois formes : crédits d’impôt et aides à la recherche, simplification des procédures d’autorisation de mise sur le marché et extension de l’exclusivité commerciale. En Europe, seule la dernière est disponible.
Dans ce numéro du Journal, Joppi et al. montrent à quel point le développement des médicaments orphelins en Europe a été lent pendant les quatre années qui ont suivi l’introduction de la législation permettant de désigner un médicament comme orphelin sur la base de la rareté de la maladie, d’un mécanisme d’action plausible et de la probabilité d’un bénéfice . Sur 255 demandes adressées à l’EMEA, seules 18 ont été approuvées pour la commercialisation, et dans de nombreux cas, les études justificatives étaient mal conçues. Cette situation contraste avec l’expérience rapportée aux États-Unis, où entre 1983 et 2002, près de 1100 médicaments et produits biologiques ont été désignés comme produits orphelins et 231 ont été approuvés. Cette différence peut être due à un manque d’incitations en Europe par rapport aux USA, bien que sans comparer directement les deux ensembles de dossiers, nous ne pouvons pas savoir s’il y avait d’autres raisons ; une telle comparaison serait justifiée.
Ailleurs, cependant, il a été suggéré, par une pure analyse coût-efficacité, que le développement de médicaments orphelins n’est pas justifié pour la majorité des maladies rares, puisque selon le principal critère actuellement utilisé par le National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), ces médicaments ne seraient pas approuvés pour l’utilisation, au moins au Royaume-Uni, à moins que leurs coûts soient inférieurs à 30 000 £ par année de vie ajustée à la qualité (QALY) . La tension entre l’équité et le caractère abordable est insupportable et tire dans les deux sens – les personnes atteintes de maladies rares méritent d’être traitées, mais celles atteintes de maladies courantes ne devraient pas être censées les subventionner.
Tout cela suggère une nouvelle méthode de définition d’une maladie rare, de bas en haut. Si un médicament orphelin est un médicament utilisé pour traiter une maladie rare, une maladie rare pourrait être définie comme une maladie dont le traitement n’est pas rentable, ou qui coûte plus de 30 000 £ par QALY. Cela suggère également qu’en Europe, nous avons besoin de plus d’incitations pour développer des médicaments orphelins et pour les développer de manière rentable, afin de ne pas compromettre notre capacité à gérer d’autres maladies.