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Gonadotrophine chorionique humaine

Le produit hormonal du trophoblaste le plus étudié est la hCG. Au cours de la grossesse, cette glycoprotéine est critique car elle sauve le corps jaune de l’involution, ce qui maintient la sécrétion de progestérone par les cellules de la granulosa ovarienne. Son utilité en tant que marqueur diagnostique de la grossesse provient du fait qu’elle pourrait être l’un des premiers produits sécrétés par le conceptus. Pendant la grossesse, la production placentaire d’hCG est maximale entre la huitième et la dixième semaine de gestation, et tend à se stabiliser à un niveau plus faible pendant le reste de la grossesse.

La seule fonction définitivement connue de l’hCG est le soutien du corps jaune (CL), prenant le relais de la LH environ le huitième jour après l’ovulation, 1 jour après l’implantation, lorsque la b-hCG peut être détectée pour la première fois dans le sang maternel. Au stade de 8 cellules, la hCG a été détectée dans l’embryon en utilisant des techniques de biologie moléculaire.

L’implantation a lieu 5-6 jours après l’ovulation et la hCG doit apparaître au plus tard 10 jours après l’ovulation (4 jours après l’ovulation) pour secourir le corps jaune. Par conséquent, le blastocyste doit s’implanter dans une fenêtre de temps étroite. La stimulation du CL par l’hCG a une sécrétion quotidienne de 25 mg de P et 0,5 mg d’E2. L’expression du gène de l’hCG est présente à la fois dans le cytotrophoblaste et le syncytiotrophoblaste, mais elle est synthétisée principalement dans le syncytiotrophoblaste. La concentration d’hCG circulante maternelle est d’environ 100 UI/L au moment des menstruations attendues mais manquées. Un taux maximal d’environ 100 000 UI/L dans la circulation maternelle est atteint entre 8 et 10 semaines de gestation. Il existe deux conditions cliniques dans lesquelles les titres sanguins d’hCG sont particulièrement utiles : La maladie trophoblastique et les grossesses extra-utérines. La maladie trophoblastique se distingue par des taux de b-hCG très élevés (3 à 100 fois supérieurs à ceux d’une grossesse normale). La production ectopique d’a et de b-hCG par des tumeurs non trophoblastiques est rare, mais se produit.

Le lactogène placentaire humain (hPL) est sécrété principalement dans la circulation maternelle, la plupart de ses fonctions se produisent sur des sites d’action dans les tissus maternels. On pense que le lactogène placentaire humain est responsable de l’augmentation marquée des concentrations plasmatiques maternelles du facteur de croissance analogue à l’insuline (IGF-1) lorsque la grossesse approche de son terme. Le lactogène placentaire humain exerce des effets métaboliques pendant la grossesse, par l’intermédiaire de l’IGF-1. Il est associé à une résistance à l’insuline, augmente la sécrétion d’insuline qui stimule la lipolyse, augmente les acides gras libres circulants et inhibe la néoglucogenèse ; en fait, il s’oppose à l’action de l’insuline, induit une intolérance au glucose, ainsi qu’une lipolyse et une protéolyse dans le système maternel. D’où le rôle du dépistage universel de la glycémie anormale au début du troisième trimestre est souligné dans la pratique clinique.

Dans le fœtus, les concentrations de calcium, sont régulées par le mouvement du calcium, à travers le placenta, à partir du compartiment maternel. Afin de maintenir la croissance osseuse du fœtus, le compartiment maternel subit des ajustements qui assurent un transfert net de calcium suffisant au fœtus. Les modifications du compartiment maternel qui permettent l’accumulation de calcium comprennent l’augmentation de l’apport alimentaire maternel, l’augmentation du taux de D3 maternel et l’augmentation du taux de parathormone.

Supplément de progestérone pendant la grossesse : Une thérapie immunologique

Il existe plusieurs études pour comprendre le maintien de la grossesse par la progestérone. Il a été démontré que la progestérone augmente les cytokines produites par les cellules Th2 qui prédominent sur celles produites par les cellules Th1, ce qui entraîne le maintien de la grossesse. Les cellules Th2 sont dominantes dans la decidua au début de la grossesse chez l’homme. Les cytokines dérivées de Th2, IL-4 et IL-6, induisent la libération de hCG par les trophoblastes et la hCG stimule la production de progestérone par le corps jaune pendant la grossesse. Il a été démontré que la progestérone stimule la sécrétion de cytokines Th2 et réduit la sécrétion de cytokines Th1. Ainsi, le maintien de la grossesse a été attribué aux cytokines de type Th2. Ce rôle dans le contrôle du système immunitaire et endocrinien qui favorise la fonction des trophoblastes au niveau du site d’implantation semble intéressant.4 L’utilisation du progestatif dans la menace d’avortement est controversée.5

Progestérone pour les fausses couches récurrentes

Le progestatif a été utilisé pendant plusieurs années avant même que l’on connaisse les propriétés immunomodulatrices de la progestérone. Depuis lors, des études de qualité différente ont été menées pour prouver les avantages de la supplémentation en progestatifs chez les femmes atteintes. Une étude portant sur 146 femmes présentant des saignements vaginaux légers ou modérés au cours du premier trimestre de la grossesse a été randomisée pour recevoir de la dydrogestérone orale (10 mg deux fois par jour) (n=86) ou aucun traitement (n=60). La dydrogestérone a été poursuivie jusqu’à une semaine après l’arrêt des saignements. L’incidence des fausses couches était significativement plus faible dans le groupe traité à la dydrogestérone que dans le groupe non traité (17,5 % contre 25 % ; P<0,05).6 La majorité des essais cliniques cités ont révélé une tendance à l’amélioration des grossesses et à l’augmentation des taux de naissances vivantes dans le groupe traité aux progestatifs, mais malheureusement, de nombreuses études étaient mal conçues et présentaient des faiblesses méthodologiques.7 Plusieurs études ont montré que les soins de soutien en début de grossesse sont associés à un effet bénéfique significatif sur l’issue de la grossesse. Les femmes présentant une perte de grossesse récurrente inexpliquée doivent être conseillées sur les possibilités de réussite de la grossesse sans aucun traitement, à l’exception d’une thérapie de soutien telle qu’une supplémentation en acide folique ou en vitamines.7,8 La voie d’administration du progestatif se présente sous diverses formulations, mais il est généralement recommandé d’utiliser exclusivement un progestatif sans effet (anti-) androgénique ou (anti-) œstrogénique. La supplémentation en progestatifs est disponible sous forme de suppositoires vaginaux (0,4 g/jour, de préférence le soir car la progestérone naturelle peut provoquer de la fatigue), d’injection intramusculaire (250 mg d’hydroxyprogestérone par semaine) ou de prise orale (par exemple 10 mg de dydrogestérone, le stéréo-isomère de la progestérone naturelle9.

Supplémentation en progestérone après une technique de reproduction assistée

L’utilisation de la supplémentation en progestérone dans les cycles de PMA est plus claire.10 La durée de la supplémentation en progestérone après une technique de reproduction (PMA) a été étudiée dans une étude de cohorte rétrospective. Un groupe a reçu une supplémentation en progestérone pendant le premier trimestre de la grossesse (protocole du premier trimestre) jusqu’à 12 semaines et le second groupe a vu la progestérone interrompue après un test bêta hCG positif 2 semaines après le prélèvement (protocole lutéal). Un taux similaire de grossesses cliniques est apparu à 7 semaines (81,8% pour le protocole lutéal contre 85,8% pour le protocole du premier trimestre) et pour les taux de naissances vivantes (76,8% pour le protocole lutéal contre 75,0% pour le protocole du premier trimestre). On a constaté une tendance à un taux plus élevé de perte de grossesse après 7 semaines dans le groupe du protocole du premier trimestre (15,5 % contre 4,4 %), ce qui indique que la supplémentation en progestérone du premier trimestre peut favoriser la grossesse précoce jusqu’à 7 semaines en retardant les fausses couches, mais n’améliore pas les taux de naissance vivante. Il existe des essais randomisés soutenant l’utilisation systématique d’un soutien lutéal dans les cycles d’ART utilisant des agonistes ou des antagonistes de la GnRH. Cinquante-neuf études ont été incluses dans une revue pour évaluer le soutien de la phase lutéale avec hCG par rapport au placebo ou à l’absence de traitement, en termes d’augmentation des taux de grossesse en cours. Le soutien de la phase lutéale par la hCG ou la progestérone après une procréation assistée entraîne une augmentation du taux de grossesse. L’hCG ne donne pas de meilleurs résultats que la progestérone, et est associée à un risque plus élevé de SHO lorsqu’elle est utilisée avec la GnRHa. La voie optimale d’administration de la progestérone n’a pas encore été établie.11 Une revue a montré un effet significatif en faveur de la progestérone pour le soutien de la phase lutéale, favorisant la progestérone synthétique par rapport à la progestérone micronisée.12

Prévention des accouchements prématurés récurrents par le 17 alpha-hydroxyprogestérone caproate

Les accouchements prématurés doivent être anticipés et prévenus pour diminuer la morbidité et la mortalité périnatales. Les femmes qui ont déjà eu un accouchement prématuré spontané présentent un risque considérablement accru d’accouchement prématuré lors des grossesses suivantes. Les résultats de plusieurs petits essais ont suggéré que le caproate de 17 alpha-hydroxyprogestérone (17P) peut réduire le risque d’accouchement prématuré. Un essai en double aveugle, contrôlé par placebo, a été réalisé sur des femmes enceintes ayant des antécédents documentés d’accouchement prématuré spontané.13 Au total, 19 centres cliniques ont été retenus pour l’étude et des femmes enceintes âgées de 16 à 20 semaines de gestation ont été incluses et ont été réparties au hasard par un centre de données central, dans un rapport de 2:1, pour recevoir soit des injections hebdomadaires de 250 mg de 17P, soit des injections hebdomadaires d’un placebo d’huile inerte ; les injections ont été poursuivies jusqu’à l’accouchement ou jusqu’à 36 semaines de gestation. Le traitement par 17P a réduit de manière significative le risque d’accouchement à moins de 37 semaines de gestation, qui était de 36,3 % dans le groupe progestérone contre 54,9 % dans le groupe placebo ; le risque relatif d’accouchement à moins de 35 semaines de gestation était de 20,6 % contre 30,7 % ; et celui d’accouchement à moins de 32 semaines de gestation était de 11,4 % contre 19,6 %. L’incidence de l’entérocolite nécrosante, de l’hémorragie intraventriculaire chez les nourrissons des femmes traitées au 17P présentait des taux significativement plus faibles d’utilisation et de besoin d’oxygène supplémentaire. L’étude a donc conclu que les injections hebdomadaires de 17P entraînaient une réduction substantielle du taux d’accouchement prématuré récurrent chez les femmes présentant un risque particulièrement élevé d’accouchement prématuré et réduisaient la probabilité de plusieurs complications chez leurs nourrissons. Un essai randomisé en double aveugle contrôlé par placebo a rapporté un taux d’accouchement prématuré plus faible avec l’utilisation de caproate de 17 alpha-hydroxyprogestérone (17P) par voie intramusculaire ou de suppositoires intravaginaux de progestérone micronisée chez les femmes présentant un risque d’accouchement prématuré.14 La demi-vie de la 17P a été estimée à environ 7,8 jours. La voie d’administration joue un rôle important dans le profil d’innocuité et d’efficacité du médicament. La progestérone orale n’a pas été utilisée pour la prévention du travail prématuré en raison de son métabolisme hépatique de premier passage, du manque de données sur son efficacité, de son profil d’effets secondaires élevé et de l’extrême variabilité des concentrations plasmatiques. L’administration de progestérone par voie vaginale évite le métabolisme hépatique de premier passage et est associée à une absorption rapide, à une biodisponibilité élevée et à des effets endométriaux locaux.15 La voie vaginale n’offre aucune douleur locale et peu d’effets secondaires, mais elle est associée à des concentrations sanguines variables.16 L’efficacité de la progestérone pour le traitement tocolytique d’entretien après une menace de travail prématuré a été étudiée dans le cadre d’un essai contrôlé randomisé.17 L’étude a porté sur 70 femmes qui ont présenté des symptômes de menace de travail prématuré et qui, après l’arrêt de l’activité utérine, ont été randomisées entre un traitement à la progestérone et l’absence de traitement. Le but de cette étude était de déterminer si la supplémentation en progestérone vaginale après l’inhibition du travail prématuré est associée à une augmentation de la période de latence et à une diminution de la récurrence du travail prématuré. Le groupe de traitement a reçu un suppositoire de progestérone (400 mg) par jour jusqu’à l’accouchement et le groupe de contrôle n’a reçu aucun traitement. L’étude a conclu que l’utilisation d’un suppositoire vaginal de progestérone après une tocolyse parentérale réussie était associée à une période de latence plus longue avant l’accouchement, mais n’a pas permis de réduire l’incidence de réadmission pour travail prématuré. Supplémentation en dydrogestérone chez les femmes menacées d’accouchement prématuré : impact sur le profil des cytokines, le profil hormonal et le facteur de blocage induit par la progestérone.18

Une étude portant sur quatre-vingt-trois femmes présentant des symptômes de menace d’accouchement prématuré a été randomisée soit dans des groupes d’étude recevant un traitement tocolytique combiné à de la progestérone naturelle micronisée intravaginale (200 mg par jour), soit dans un groupe témoin recevant uniquement la tocolyse. Le traitement à la progestérone naturelle micronisée a entraîné une période de latence prolongée de 32,1±17,8 contre 21,2±16,3 jours dans le groupe témoin et des poids de naissance plus lourds de 2 982,8±697,8 g contre 2 585,3±746,6 g19.

Supplémentation en estradiol pendant la phase lutéale des cycles de fécondation in vitro

Une étude prospective randomisée a été réalisée pour trouver le dosage optimal d’estradiol (E2) pour le soutien de la phase lutéale par l’ajout de différentes doses d’E2 au soutien de la phase lutéale par la progestérone (P) chez des patientes subissant des traitements longs de fécondation in vitro (FIV) par agonistes de la GnRH20. Deux cent quatre-vingt-cinq femmes subissant un traitement de FIV avec un long protocole d’agonistes de la GnRH ont été prospectivement randomisées en trois groupes. Le groupe 1 (n=95) a reçu P et 2 mg d’E2, le groupe 2 (n=95) a reçu P et 4 mg d’E2 et le groupe 3 (n=95) a reçu P et 6 mg d’E2 comme soutien de la phase lutéale. Le résultat primaire était le taux de grossesse clinique (PR). Les variables secondaires d’intérêt étaient le taux d’implantation (IR), le taux de fausses couches et les RP multiples. Le taux de grossesse clinique était de 31,6%, 40% et 32% respectivement dans les groupes 1, 2 et 3 et les différences entre les groupes n’étaient pas statistiquement significatives. Cependant, le taux de fausses couches était significativement plus faible dans le groupe 2 (2,6 %) que dans le groupe 1 (20 %) mais n’était pas significativement plus faible que dans le groupe 3 (9,6 %). L’étude a conclu que l’ajout de 2, 4 ou 6 mg d’E2 oral à la P en phase lutéale ne crée aucune différence statistique en termes de taux de grossesse. Cependant, un taux de fausses couches significativement plus élevé a été constaté lors de l’utilisation de 2 mg d’E2. Par conséquent, dans le cadre du soutien de la phase lutéale, 4 mg d’estradiol oral en plus de la progestérone peuvent être envisagés pour réduire le taux de fausses couches. Des recherches supplémentaires sont encore nécessaires sur l’identification du groupe à risque, l’âge gestationnel optimal à l’initiation, le mode d’administration, la dose de progestérone et la sécurité à long terme.

Troubles thyroïdiens

Cela a un grand impact sur la fertilité. La globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) est modifiée en cas d’hyperthyroïdie et d’hypothyroïdie. Elle modifie également les taux sériques de prolactine, d’hormone de libération des gonadotrophines et de stéroïdes sexuels. Elle peut également avoir un effet direct sur les ovocytes, car on sait que des sites de liaison spécifiques pour la thyroxine se trouvent sur les ovocytes de la souris et de l’homme. Il existe également une association entre le dysfonctionnement de la thyroïde chez les femmes et la morbidité et l’issue de la grossesse. Chez l’homme, l’hyperthyroïdie entraîne une réduction de la motilité des spermatozoïdes. Le nombre de spermatozoïdes morphologiquement anormaux est augmenté par l’hypothyroïdie. Il a été constaté que lorsque l’euthyroïdie est rétablie, les deux anomalies s’améliorent ou se normalisent. Chez la femme, les altérations de la fertilité causées par les troubles thyroïdiens sont plus complexes. L’hyperthyroïdie et l’hypothyroïdie sont les principales maladies thyroïdiennes qui ont un effet négatif sur la reproduction féminine et provoquent des troubles menstruels – principalement l’hypoménorrhée et la polyménorrhée dans l’hyperthyroïdie, et l’oligoménorrhée dans l’hypothyroïdie. Tous ces facteurs peuvent être liés aux altérations de la voie métabolique. Des taux adéquats d’hormones thyroïdiennes circulantes sont d’une importance primordiale pour une fonction reproductive normale.21

L’hyperstimulation ovarienne contrôlée entraîne une augmentation de l’estradiol, qui peut à son tour avoir un effet négatif sur les hormones thyroïdiennes et la TSH. L’hyperstimulation ovarienne peut devenir grave en cas de maladie thyroïdienne auto-immune, en fonction des anomalies thyroïdiennes préexistantes. Une maladie thyroïdienne auto-immune est présente chez 5 à 20 % des femmes enceintes non sélectionnées. Une hypothyroxinémie isolée a été décrite dans environ 2 % des grossesses, sans élévation de la TSH sérique et en l’absence d’auto-anticorps thyroïdiens. Il existe une association de taux accrus d’avortement spontané, d’accouchement prématuré et/ou de faible poids de naissance, de souffrance fœtale pendant le travail, et peut-être d’hypertension induite par la gestation et de décollement placentaire en cas d’hypothyroïdie manifeste. Tous les médicaments antithyroïdiens traversent le placenta et peuvent potentiellement affecter la fonction thyroïdienne du fœtus.22

Les troubles thyroïdiens sont fréquents chez les femmes pendant la grossesse. S’ils ne sont pas traités, l’hypothyroïdie et l’hyperthyroïdie sont associées à des effets néfastes sur la grossesse et les résultats fœtaux. Il est important d’identifier correctement ces troubles et de les traiter de manière appropriée afin de prévenir les complications liées à la grossesse. Le traitement indiqué est la lévothyroxine pour l’hypothyroïdie, et les thioamides sont le traitement de choix pour l’hyperthyroïdie ; la thyroïdectomie peut être indiquée dans certains cas.23,24 L’examen par Cochrane de trois ECR portant sur 314 femmes a montré que dans un essai portant sur 115 femmes, le traitement à la lévothyroxine des femmes euthyroïdiennes enceintes présentant des anticorps anti-peroxydase thyroïdienne n’a pas permis de réduire la prééclampsie, mais a réduit de façon significative les naissances prématurées de 72 %. Un essai portant sur 30 femmes hypothyroïdiennes a comparé les doses de lévothyroxine, mais n’a rapporté que des résultats biochimiques. Un essai portant sur 169 femmes a comparé l’oligo-élément sélénométhionine (sélénium) à un placebo et aucune différence significative n’a été observée en ce qui concerne la pré-éclampsie ou les naissances prématurées. Aucun des trois essais n’a fait état de retard de développement neurologique chez l’enfant.25