Pirofosforan jest normalnym produktem ubocznym metabolizmu. Bisfosfoniany są analogami pirofosforanu, które mają silne działanie hamujące resorpcję kości. Są one skutecznymi lekami w chorobach kości charakteryzujących się zwiększoną resorpcją kości, takich jak choroba Pagetsa, osteoporoza, hiperkalcemia nowotworowa, szpiczak mnogi i przerzuty do kości. Bisfosfoniany bardzo skutecznie adsorbują się do hydroksyapatytu, krystalicznej formy wapnia i fosforanu w kości. Czyni je to użytecznym składnikiem środków do prześwietlania kości.
Działania farmakologiczne wszystkich bisfosfonianów są podobne, ale strategie marketingowe przemysłu farmaceutycznego skierowały różne związki do leczenia poszczególnych zaburzeń resorpcji kości.
Chemia bisfosfonianów
Pirofosforan jest wytwarzany w wielu procesach anabolicznych. Jest on szybko hydrolizowany do swoich dwóch grup fosforanowych. Jeśli łączący atom tlenu w cząsteczce pirofosforanu zostanie zastąpiony atomem węgla, powstaje bisfosfonian (ryc. 1). Analogi te są całkowicie odporne na hydrolizę i niezwykle stabilne chemicznie. Podobnie jak pirofosforan, bisfosfoniany wiążą się z kryształami hydroksyapatytu w kości i zapobiegają zarówno ich wzrostowi, jak i rozpuszczaniu.
Rys. 1 Struktura chemiczna pirofosforanu i bisfosfonianów
Zależności struktura-aktywność
Aktywność biologiczna bisfosfonianów może być modyfikowana poprzez zmianę struktury dwóch łańcuchów bocznych na atomie węgla. Wiązanie z minerałem kostnym zależy od struktury P-C-P i jest wzmocnione przez włączenie grupy hydroksylowej przy R1. Struktura i trójwymiarowa konfiguracja łańcucha bocznego R2 decyduje o komórkowym działaniu bisfosfonianów i ich względnej skuteczności jako inhibitorów resorpcji kości. Każdy bisfosfonian ma swój własny profil aktywności, uwarunkowany unikalnym łańcuchem bocznym (ryc. 2).
| Rys. 2 Zależności struktura-aktywność bisfosfonianów | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Wiązanie z hydroksyapatytem i aktywność biologiczna bisfosfonianów zależy od grupy P-C-P i struktury łańcuchów bocznych R1 i R2. (Zmodyfikowano za zgodą Russell et al, 1999).
* Wskazuje na bisfosfoniany już zatwierdzone dla jednego lub więcej wskazań w jednym lub więcej krajach |
Po obietnicy pokazanej we wczesnym klinicznym zastosowaniu etidronianu i klodronianu, zsyntetyzowano nowsze bisfosfoniany, zawierające pierwszorzędowy atom azotu w łańcuchu alkilowym (pamidronian, alendronian). Powodowało to nawet stukrotne zwiększenie siły działania antyresorpcyjnego. Późniejsze modyfikacje łańcucha bocznego R2 w celu uzyskania związków zawierających trzeciorzędowe grupy azotowe, takich jak ibandronian i olpadronian, jeszcze bardziej zwiększyły siłę działania. Najsilniejsze jak dotąd bisfosfoniany, risedronian i zoledronian, zawierają atom azotu w pierścieniu heterocyklicznym. W niektórych układach doświadczalnych są one do 10 000 razy silniejsze od etidronianu. Chociaż struktura łańcucha bocznego R2 jest głównym czynnikiem determinującym siłę działania antyresorpcyjnego, obie grupy fosfonianowe są wymagane, aby leki te były aktywne farmakologicznie.
Farmakologia kliniczna
Bisfosfoniany charakteryzują się słabym wchłanianiem jelitowym, ale bardzo selektywną lokalizacją i przedłużonym przechowywaniem w kości. Ze względu na swoją stabilność bisfosfoniany są wchłaniane, przechowywane i wydalane w niezmienionej postaci.
Wchłanianie
Wchłanianie jelitowe jest bardzo małe i zmienne (1-10%). Odbywa się na drodze biernej dyfuzji w żołądku i górnym odcinku jelita cienkiego i jest zmniejszone, jeśli lek jest podawany z wapniem lub żelazem. Dlatego bisfosfonianów nigdy nie podaje się w czasie posiłków ani z produktami mlecznymi.
Przebieg
Ponieważ 20-80% wchłoniętego bisfosfonianu jest szybko wchłaniane przez kości, a pozostała część jest szybko wydalana z moczem, okres półtrwania bisfosfonianów w krążeniu jest krótki (0,5-2 godziny). Odkładanie w kości odbywa się w miejscach tworzenia i resorpcji kości. Właściwość ta jest wykorzystywana w medycynie nuklearnej, gdy bisfosfonian znakowany technetem 99 jest stosowany w skanowaniu kości.
Po wchłonięciu przez kość i wywołaniu działania, bisfosfoniany są przechowywane w kości. Okres półtrwania wydaje się być bardzo długi (prawdopodobnie do kilku lat) z powodu tego przechowywania w szkielecie. To właśnie to przedłużone magazynowanie szkieletowe wyjaśnia, dlaczego pojedyncze lub krótkie kursy wstrzyknięć dożylnych mogą być skuteczne przez długi czas u pacjentów z chorobami, w których występuje duży obrót kostny, takimi jak choroba Pagetsa. Bisfosfoniany przechowywane głęboko w kości są prawdopodobnie nieaktywne, ale wyraźnie znaczne ich ilości mogą być uwalniane w procesie resorpcji.
Podawanie dożylne
Słabe i zmienne wchłanianie, przedłużone działanie z magazynowaniem w kości, wraz z rozwojem nowych, silnie działających bisfosfonianów, mogą wyjaśniać, dlaczego przerywane podawanie dożylne jest skuteczne w zaburzeniach zwiększonej resorpcji kości. Chociaż w udanych próbach stosowania bisfosfonianów w osteoporozie używano preparatów doustnych, w obecnej próbie badane są trzymiesięczne dożylne wstrzyknięcia silnego przedstawiciela tej klasy.
Czasowa infuzja dożylna jest skutecznym i wygodnym sposobem leczenia hiperkalcemii w raku, szpiczaku mnogim lub przerzutach do kości z guzów litych. Wraz ze stale rosnącą siłą działania bisfosfonianów, pojedyncze szybkie wstrzyknięcie dożylne jest obecnie badane jako alternatywa dla mniej wygodnych i przedłużonych infuzji.
Mechanizmy działania bisfosfonianów
Ektopowe zwapnienie
Pirofosforan hamuje ektopowe zwapnienie in vivo i było to jedno z najwcześniej zaobserwowanych działań bisfosfonianów.1 Etidronian pozostaje bisfosfonianem, który najprawdopodobniej hamuje zwapnienie, gdy jest podawany doświadczalnie lub klinicznie. Stężenia etidronianu wymagane do zahamowania resorpcji kości są podobne do tych, które zapobiegają zwapnieniu. Ma to tę wadę, że może dojść do znacznego niedostatecznego zmineralizowania kości, jeśli etidronian nie jest podawany ostrożnie w ograniczonych dawkach. W miarę pojawiania się nowych analogów bisfosfonianów, zmiany w bocznych łańcuchach węglowych powodowały stopniowe zwiększanie ich siły działania jako inhibitorów resorpcji kości, tak że zasadniczo nie mają one wpływu na zwapnienie.
Remodelowanie
Gdy bisfosfoniany są podawane rosnącym szczurom, remodelowanie na końcach kości długich jest zmniejszone i powstaje nieprawidłowy kształt. Efekt ten jest obecnie wykorzystywany jako model do oceny siły działania nowych związków.
Resorpcja
Bisfosfoniany są bardzo skutecznymi inhibitorami resorpcji kości in vivo i in vitro.2 Działają one szybko, a maksymalny efekt i czas jego trwania są związane z dawką. W hodowlach narządów kostnych bisfosfoniany mogą hamować każdą terapię stosowaną w celu zwiększenia resorpcji kości. W wielu z tych systemów hodowli narządowych zależności struktura-aktywność obserwowane wśród bisfosfonianów in vitro są zachowane w badaniach in vivo na szczurach. Kiedy resorpcja izolowanych osteoklastów jest badana na plastrach kości lub zębiny, jest ona również hamowana przez bisfosfoniany. Bisfosfoniany wydają się być pobierane przez osteoklasty aktywne na kości i hamować kluczowe procesy wewnątrzkomórkowe.
Aktywność osteoklastyczna i osteoblastyczna
Bisfosfoniany mogą działać nie tylko poprzez bezpośrednie oddziaływanie na osteoklasty. Mogą one hamować aktywność i proliferację osteoblastów in vitro. Osteoblasty są ważnymi stymulatorami powstawania i aktywności osteoklastów, a wiele czynników stymulujących resorpcję kości działa poprzez wpływ na osteoblasty. Jednym z możliwych mechanizmów działania bisfosfonianów jest pobudzanie osteoblastu do wytwarzania inhibitora(ów) powstawania osteoklastów, a tym samym resorpcji kości.3
Nowe spojrzenie na molekularne mechanizmy działania bisfosfonianów
Molekularne mechanizmy, za pomocą których wytwarzane są te efekty działania na osteoklasty, są obecnie odkrywane.4 Pierwsze bisfosfoniany podobne do pirofosforanów (takie jak etidronian i klodronian) są włączane do adenozynotrójfosforanu (ATP), źródła energii w komórce. Powstałe w ten sposób związki są odporne na hydrolizę, a ich nagromadzenie prowadzi do śmierci osteoklastu.5
Nie wiadomo, czy bisfosfoniany zawierające azot są również wbudowywane do ATP. Prawdopodobnie nie są, ponieważ ich efekty komórkowe są wytwarzane w stężeniach znacznie niższych niż stężenia bisfosfonianów pierwszej generacji. Ostatnio wykazano, że silniejsze bisfosfoniany zawierające azot hamują enzymy w szlaku mewalonianowym.6 Ten szlak biosyntezy jest odpowiedzialny za produkcję cholesterolu, a także związków izoprenoidowych (farnesylodifosforan i geranylgeranylodifosforan), które są wymagane do potranslacyjnej modyfikacji (prenylacji) małych GTPaz. Te małe GTPazy są białkami sygnalizacyjnymi, które regulują szereg procesów komórkowych, takich jak rozdęcie błony, organizacja cytoszkieletu i handel pęcherzykami, które są wymagane dla funkcji osteoklastów.
DALSZE CZYTANIE
Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease: from the laboratory to the patient. 4th ed. San Diego: Academic Press; 2000.
Rodan GA, Fleisch HA. Bisphosphonates: mechanisms of action. J Clin Invest 1996;97:2692-6.
Russell RG, Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, Coxon FP, Benford HL, et al. The pharmacology of bisphosphonates and new insights into their mechanisms of action. J Bone Miner Res 1999;14 Suppl 2:53-65.
E-mail:
| Subsydiowane recepty na bisfosfoniany | ||||
|
Bisfosfoniany są dostępne w ramach Pharmaceutical Benefits Scheme oraz Repatriation Pharmaceutical Benefits Scheme. Ich stosowanie wzrasta, przy czym alendronian stanowi większość recept.
Bisfosfoniany: recepty subsydiowane Dane dostarczone przez Drug Utilisation Sub-Committee of the Pharmaceutical Benefits Advisory Committee |
||||
.