Successful management of anti-GBM disease in a 5½-year-old girl

Introduction

Anti-glomerular basement membrane (anti-GBM) antibody disease is een zeldzame auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door snel progressieve glomerulonefritis met crescentric veranderingen die de meeste glomeruli aantasten . Zij wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van autoantilichamen die gericht zijn tegen specifieke antigene doelwitten binnen het glomerulaire en/of pulmonale keldermembraan. Deze antilichamen binden zich aan de α-3 keten van het type IV collageen dat in deze gespecialiseerde membranen wordt aangetroffen. Het is de oorzaak bij 10-20% van de patiënten met crescentrische glomerulonefritis. Alle leeftijdsgroepen zouden erdoor worden getroffen, maar de piekincidentie ligt in het derde decennium bij jonge mannen en een tweede piek in het zesde en zevende decennium, waarbij mannen en vrouwen in gelijke mate worden getroffen. Geïsoleerde nierziekte komt vaker voor bij ouderen. Hoewel snel progressieve glomerulonefritis op kinderleeftijd vrij ongewoon is, hebben wij bij een 5-½-jarig kind anti-GBM-ziekte waargenomen, met een uitstekend resultaat dankzij de combinatietherapie van dialyse, plasmaferese, glucocorticoïd en puls-cyclofosfamide.

Geval

Een 5½-jarig Turks meisje dat klaagde over koorts, malaise en gewrichtspijn werd opgenomen in een plaatselijk ziekenhuis. Ze had een slechte eetlust en hoge koorts voorafgaand aan het begin van deze symptomen. Buiktyfus werd vermoed en sulbactam-ampicilline werd toegediend. Op dag 3 van de behandeling had de patiënte een colakleurige urine ontwikkeld. Zij werd van het ene ziekenhuis naar het andere overgebracht wegens snelle verslechtering van de nierfunctie. Bij opname in ons academisch ziekenhuis onderging zij peritoneale dialyse en kreeg zij zesmaal een hoge dosis intraveneus metilprednisolon en een hoge dosis puls-cyclofosfamide (500 mg/m 2 ). Zij kreeg prednison oraal in een dosis van 60 mg/m 2 /dag.

De medische voorgeschiedenis en familieanamnese van de patiënte waren onopvallend, met een negatieve voorgeschiedenis van stollingsstoornissen, nierziekte, huiduitslag, hoest, hemoptoë, gewrichtspijn en elke medicatie behalve ouderlijke consanguïniteit. Bij lichamelijk onderzoek leek de patiënte bleek te zijn, met een lichaamstemperatuur van 37,1°C, een polsslag van 118/min en een bloeddruk van 100/60 mmHg. Ze was oligoanurisch. Het urine-onderzoek toonde eiwit 3 (+), bloed 3 (+), sediment: talrijke dysmorfe rode bloedcellen en 5-10 witte bloedcellen per hoog vermogen veld. Een volledig bloedbeeld toonde een hemoglobine van 5,2 g/dl, een verhoogd aantal witte bloedcellen van 26 400/mm 3 en bloedplaatjes van 311 000/mm 3 . De erytrocytenbezinkingssnelheid was sterk verhoogd met 108 mm/u. De serumbiochemie toonde een bloedureumstikstof (BUN) van 52 mg/dl, creatinine 3,2 mg/dl, natrium 131 mEq/l, kalium 3,1 mEq/l, chloride 104 mEq/l, albumine 3,1 g/dl en calcium 9,6 mg/dl. Alkalische fosfatase en leverenzymen waren normaal. Röntgenfoto van de borst, longfunctietesten en elektrocardiogram waren normaal. Echografie van de nieren toonde echogene nieren van normale grootte met verlies van cortico-medullaire differentiatie. Complement en IgA niveaus waren normaal. Hepatitis screening was negatief, c-ANCA, p-ANCA, ANA en anti-DNA waren negatief, maar circulerende anti-GBM antilichamen waren sterk positief (164 U/ml, normaal: 0-10 U/ml). Een percutane nierbiopsie werd 3 dagen na opname uitgevoerd. Het biopsiemonster bestond uit niercortex en bevatte 14 glomeruli. Bij lichtmicroscopie vertoonden alle glomeruli extracapillaire proliferatie, die aanleiding gaf tot halvemaanvorming met instorting van de haarvaten. De halvemaanvorming was diffuus. De cellulaire sikkelvorming bestond uit geprolifereerde epitheelcellen in de Bowman-ruimte, vermengd met monocyten en neutrofielen. Matige tubulointerstitiële schade werd ook gevonden. Immunofluorescente kleuring toonde een lineair patroon voor IgG en focaal lineair voor C3 langsheen de volledige GBM. Deze kenmerken wezen op diffuse crescentische glomerulonefritis, en de diagnose was anti-GBM ziekte. De patiënte werd opgenomen op de intensivecareafdeling voor kinderen, en de peritoneale dialyse werd voortgezet. Zij werd ook verder behandeld met oraal prednison in een dosis van 60 mg/m 2 /dag. Op dag 2 van de ziekenhuisopname werd plasmaferese toegevoegd aan ons behandelingsprotocol om circulerende anti-GBM-antilichamen te verwijderen. Plasma-uitwisseling werd uitgevoerd met behulp van een holle-fiber plasmafilter, eerst dagelijks en daarna de dag erna.

Op dag 9 van haar opname ontwikkelde de patiënte plotseling tonisch-clonische convulsies. De eerste convulsie reageerde op midazolam, maar zij ontwikkelde twee bijkomende gegeneraliseerde aanvallen in de volgende dagen. Op het moment van de aanvallen was ze normotensief, fundoscopie was onopvallend en serum elektrolyten, bloed glucose en calcium niveaus waren binnen de normale grenzen. Serologische markers waaronder ANCA waren nog steeds negatief, en haar anti-GBM antilichaam titer bleek te zijn gedaald (40 U/ml) in vergelijking met de niveaus bij opname. Onmiddellijke magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van de hersenen toonde gebieden met hoge signaalintensiteit in beide frontopariëtale cortexen. Deze werden geïnterpreteerd als vasculitische manifestaties die leken op cerebrale ischemie ( figuur 1 ). EEG toonde partiële epileptiforme activiteit. Daarom werd carbamazepine toegevoegd aan haar behandeling. Haar follow-up MRI toonde aanzienlijke verbetering van de cerebrale laesies ( figuur 2 ). In de daaropvolgende dagen, had ze twee significante rectale bloedingen episodes.

Tijdens haar follow-up, was de bloeddruk ook licht verhoogd en behandeling met enalapril en amplodipine werd gestart. Na 1 week was de bloeddruk teruggekeerd naar de normale waarden. Zodra het creatinine daalde tot 1,7 mg/dl, werd de peritoneale dialyse gestaakt, en de plasmaferese werd gestaakt na de negende kuur. Ze werd overgeschakeld op prednison 30 mg/m 2 /dag. Op dat moment werd opnieuw cyclofosfamide puls therapie in het behandelingsprotocol opgenomen in een dosis van 500 mg/m 2 met een maandelijks interval. Wij observeerden afnemende titers van anti-GBM antilichaam niveau, elke week gemeten, die sterk geassocieerd waren met klinische verbetering.

Op het einde van de 8 weken waren alle systemische symptomen verdwenen, was de urine helder, waren de nierfuncties normaal (BUN 14 mg/dl, creatinine 0,9 mg/dl) en was de anti-GBM-antilichaamtiter negatief, en werd zij dus ontslagen.

Na ontslag kreeg zij maandelijks pulsmethylprednisolon in een dosis van 250 mg/dag gedurende drie opeenvolgende dagen en maandelijks intraveneuze pulscyclofosfamide in een dosis van 500 mg/m 2 gedurende 6 maanden. Mycofenolaatmofetil werd gedurende 5 maanden gegeven na het staken van de cyclofosfamide. De orale prednisolondosis werd geleidelijk verminderd en omgezet in een therapie met wisselende dagen. Nu gebruikt zij een lage dosis steroïden die om de dag worden toegediend. Zij heeft sinds 15 maanden geen terugval meer gehad, en bij haar laatste poliklinische controle was het serumcreatinine 0,9 mg/dl.

Discussie

Wij documenteerden een volledig herstel van de nierfunctie bij een 5½-jarig meisje met ernstig nierfalen veroorzaakt door anti-GBM-antistofziekte.

Anti-GBM-ziekte wordt gekenmerkt door lineaire afzetting van IgG langs de GBM met pulmonale betrokkenheid (Goodpasture-syndroom) of geïsoleerde nefritis . Speculatieve etiologische factoren die bijdragen aan het op gang komen van de antilichaamproductie zijn infectieuze agentia zoals influenzavirus, chemicaliën (koolwaterstofoplosmiddelen), penicillaminebehandeling en idiopathische membraneuze nefropathie . De diagnose van de ziekte van anti-GBM werd bij onze patiënte gesteld op basis van de aanwezigheid van anti-GBM-antilichamen in het serum en de bevindingen van de nierbiopsie, die een diffuse crescentische glomerulonefritis aan het licht bracht. De behandeling bestaat uit plasmaferese om circulerende anti-GBM-antilichamen en andere ontstekingsmediatoren te verwijderen, gecombineerd met immunosuppressieve geneesmiddelen om verdere vorming van antilichamen te remmen. De behandeling van onze keuze bestond uit gelijktijdige toediening van plasma-uitwisseling, steroïden en cytotoxische middelen zoals cyclofosfamide, gevolgd door mycofenolzuur. Ondanks dit agressieve behandelingsregime kreeg zij op dag 9 van de opname convulsies, en 1 week na het begin van de convulsies had de patiënte een aanzienlijke rectale bloeding. Haar klinisch beloop werd beschouwd als gecompliceerd door een ANCA-negatieve systemische vasculitis, die zich uitte in convulsies die wezen op cerebrale betrokkenheid en rectale bloedingen die wezen op darmbetrokkenheid. Zonder enige bijkomende therapeutische interventie verbeterden haar klinisch beloop en haar radiologische bevindingen binnen de volgende week, wat opmerkelijk was. ANCA-negatieve cerebrale vasculitis kan worden aangetroffen als een ernstige complicatie van vasculitische aandoeningen bij kinderen. Echter, ANCA-negatieve cerebrale vasculitis in het verloop van anti-GBM ziekte bij kinderen is uiterst zeldzaam. Voor zover wij weten, is dit het eerste geval bij een zuigeling. Dit is alleen eerder gemeld bij een tiener. Al deze aspecten in aanmerking genomen, zijn de opmerkelijke kenmerken van ons geval niet alleen het optreden van anti-GBM antilichaam ziekte op de leeftijd van 5 jaar en de verdere complicatie ervan door een waarschijnlijk vasculitisch proces, maar ook de uitstekende respons op de therapie en het gunstige resultaat.

Concluderend, anti-GBM antilichaam ziekte is een vrij zeldzame maar behandelbare oorzaak van nierfalen op de kinderleeftijd, waarbij snelle diagnose en het starten van een accurate therapie zo vroeg mogelijk kan worden gestart.

Conflict of interest statement . Geen verklaard.