Tilton had vroege rollen in televisieseries als Happy Days en Eight Is Enough. Haar eerste filmrol speelde ze samen met Jodie Foster in Freaky Friday (1976). In 1978 maakte Tilton een cameo in de John Milius-film Big Wednesday. Het jaar daarop maakte ze haar grote doorbraak met de rol van Lucy Ewing, de sluwe, vixenachtige, vaak gefrustreerde kleindochter van John “Jock” Ewing Sr. en de voormalige Eleanor “Ellie” Southworth in de televisieserie Dallas, naast acteurs Jim Davis, Barbara Bel Geddes, en Larry Hagman, van 1978 tot 1985 en van 1988 tot 1990. Ze verscheen ook in een aflevering van de spin-off van de serie Knots Landing in 1980. Op het hoogtepunt van haar roem in Dallas kreeg ze een salaris van 50.000 dollar per aflevering, stond ze op 500 tijdschriftcovers en trok ze 65 miljoen kijkers voor haar TV-huwelijk in 1981.
Tilton is ook zangeres. Ze zong in 1978 in een aflevering van Dallas getiteld “Runaway”, waarin Greg Evigan een gastrol speelde. In 1984 bracht ze de dance-pop single “C’est La Vie” uit, die een hit werd in verschillende Europese landen, maar niet in de Verenigde Staten. Ze verscheen in Circus of the Stars in 1979 en 1991, waar ze een keer optrad als het doelwit van een messenwerper terwijl ze gekleed was in een gouden bikini. Tilton verscheen ook in spelshows, zoals Family Feud, Battle of the Network Stars, Hollywood Squares, Pyramid, 1 vs 100 en Catch 21. Ze was ook panellid in de 1979-1982 syndicated versie van Match Game. Ze presenteerde ook de onverkochte pilot voor een mogelijke herleving van de show in syndicatie als MG2 in 1996.
Tilton was gasthost in een aflevering van Saturday Night Live op 21 februari 1981, die een parodie bevatte van de beroemde “Who shot J.R.?”-aflevering van Dallas. In de aflevering werd castlid Charles Rocket in de borst geschoten door een sluipschutter terwijl hij een sketch deed over een sexy koppel (met Gail Matthius als zijn partner) dat een hond baadde en insinuaties spuide. Aan het einde van de show, tijdens het “afscheid”, vroeg Tilton aan Rocket hoe hij zich voelde over het schot. In zijn rol improviseerde Rocket: “Oh, man, het is de eerste keer dat ik ooit in mijn leven ben neergeschoten. Ik zou graag willen weten wie het gedaan heeft.” De improvisatie van Rocket, die in strijd was met de uitzendnormen van de FCC, leidde tot zijn ontslag uit de cast van de show.
Tilton verscheen in de jaren negentig in een aantal reclamespots voor de Abdominizer-lijn van directe-markt workout-apparatuur. Ze verscheen als zichzelf in een aflevering van Married… with Children getiteld “Tis Time to Smell the Roses” waarin haar betrokkenheid bij de Abdominizer werd uitgelicht. Daarnaast was ze te zien in verschillende send-up komedies, zoals The Silence of the Hams (1994), Superhero Movie (2008), en Paranormal Calamity (2010). In 2005 verscheen ze in de Britse reality tv-show The Farm.
In 2001 werd Tilton geëerd door de Young Artist Foundation met haar Former Child Star “Lifetime Achievement” Award voor haar rol als Lucy Ewing in de originele Dallas televisieserie. In januari 2012 was Tilton deelnemer aan het zevende seizoen van de Britse schaatsshow Dancing on Ice, waarin ze werd gekoppeld aan de Amerikaanse kunstschaatser Matthew Gonzalez. Tilton werd echter weggestemd in week vijf van de 12 weken durende competitie.
In 2012 sloot Tilton zich aan bij de cast van TNT’s Dallas revival serie, en hernam haar rol als Lucy Ewing in een aantal afleveringen.