Bookshelf

Functie

Abortieve behandelingen

Anti-inflammatoire middelen (NSAID’s en Acetaminophen)

NSAID’s zijn de belangrijkste keuze en hebben de grootste bewijskracht. Ibuprofen, naproxennatrium, acetylsalicylzuur (ASA), en diclofenac kalium hebben alle dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken bewijs voor de werkzaamheid die in systematische reviews is geanalyseerd. NSAID’s omvatten aspirine, naproxen, ibuprofen, tolfenaminezuur, diclofenac, piroxicam, ketoprofen, en ketorolac.

Acetaminofen en de combinatie van acetaminofen/aspirine/cafeïne hebben ook consistent bewijs van werkzaamheid voor acute migraine laten zien.

Werkingsmechanisme

NSAID’s remmen de prostaglandinesynthese. NSAID’s remmen omkeerbaar cyclooxygenase (COX) 1 en 2. De NSAID’s die de prostaglandine E2-synthese remmen, zijn effectief bij de behandeling van acute migraineaanvallen. Aspirine werkt als een onomkeerbare COX I en 2 remmer.

Hoewel niet volledig begrepen, is de huidige gedachte dat acetaminophen centrale processen beïnvloedt, zoals positieve effecten op de serotonerge aflopende remmende banen. Het kan ook invloed hebben op opioidergische systemen, eicosanoïde systemen, en stikstofoxide bevattende routes.

Toediening

• Aspirine: PO-tablet met standaarddoseringen van 325 mg, 500 mg en 400 mg bruismiddel; behandelingsdosering tot 1000 mg
• Naproxen: PO-tablet met standaarddoseringen van 220 mg, 275 mg, 500 mg en 550 mg; behandelingsdosering van 550 tot 1100 mg per dag in verdeelde doseringen.
• Ibuprofen: PO-tablet met standaarddoseringen van 200 mg, 400 mg, 600 mg en 800 mg; behandelingsdosering van 200 tot 800 mg
• Tolfenaminezuur: PO-tablet met standaard- en behandelingsdosering van 200 mg
• Diclofenac: PO-tablet met standaarddosering van 50 mg; behandeldosering van 50 tot 100 mg
• Piroxicam: PO-capsules met standaarddoseringen van 10 mg, 20 mg; behandeldosering van 40 mg.
• Ketorolac: Parenterale dosering met standaarddoseringen van 30 tot 60 mg; behandeldosering van 30 tot 60 mg.

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen van NSAID’s zijn GI-symptomen, waaronder dyspepsie, abdominaal branderig of onaangenaam gevoel, en diarree. Andere minder vaak voorkomende symptomen zijn blauwe plekken, pruritus, huiduitslag, overgevoeligheidsreactie bij astmapatiënten, gastritis, oesofagitis, maagbloedingen, nierfalen, leverfunctiestoornissen en cardiovasculaire voorvallen.

Naast allergische reacties zijn er geen ernstige bijwerkingen waargenomen met acetaminofen wanneer het in de juiste doseringen wordt ingenomen. Na hogere doses of langdurige inname van acetaminofen kunnen hepatotoxiciteit en nefrotoxiciteit (minder vaak voorkomend) optreden.

Contra-indicaties

Naast de overgevoeligheidsreactie voor NSAID’s is een andere overeengekomen absolute contra-indicatie voor personen in de preoperatieve periode van coronaire bypassoperatie. Waarschuwingen zijn onder meer voor personen met significante cardiovasculaire aandoeningen, nierinsufficiëntie, gastro-intestinale erosieve aandoeningen, bloedingsdiathese en personen die warfarine gebruiken.

Voor acetaminofen zijn overgevoeligheidsreacties en ernstige actieve leveraandoeningen contra-indicaties.

Triptanen

Zeven triptanen zijn goedgekeurd door de FDA en op de markt gebracht voor de acute behandeling van migraine. Het gaat om sumatriptan, eletriptan, naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan, frovatriptan en almotriptan. Triptanen zijn aanzienlijk duurder dan NSAID’s in hun klasse. Ze zijn vaak de therapeutische keuze als andere therapieën hebben gefaald (d.w.z. NSAID, acetaminofen) of als de hoofdpijn ernstig is.

Werkingsmechanisme

Triptanen zijn serotonine-receptor agonisten met hoge affiniteit voor 5-HT1B en 5-HT1D receptoren, en variabele affiniteit voor 5-HT1F receptoren. Het voorgestelde werkingsmechanisme omvat binding van postsynaptische 5-HT1B-receptoren op de gladde spiercellen van bloedvaten en presynaptische 5-HT1D-receptoren op de trigeminuszenuwterminals en dorsale hoornneuronen.

Toediening

Sumatriptan: PO-tablet met standaarddoseringen van 100, 50 en 25 mg; ook parenteraal verkrijgbaar (hoewel IV gecontra-indiceerd vanwege de mogelijkheid vasospasme te veroorzaken)

Eletriptan: PO-tablet met standaarddoseringen van 40 en 20 mg; gecontra-indiceerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, aritmieën en hartfalen

Naratriptan: PO-tablet met standaarddoseringen van 2,5 en 1 mg; heeft een sulfagroep

Zolmitriptan: PO-tablet met standaarddoseringen van 5 en 2,5 mg; ook verkrijgbaar als wafer en neusspray; wafer bevat fenylalanine

Rizatriptan: PO-tablet met standaarddoseringen van 10 en 5 mg; ook verkrijgbaar als wafer; wafer bevat fenylalanine

Frovatriptan: PO-tablet met een standaarddosering van 2,5 mg

Almotriptan: PO-tablet met standaarddoseringen van 12,5 en 6,25 mg; heeft een sulfagroep

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen van triptanen zijn druk- of beklemmend gevoel van de borst, keel of kaak; zwaar gevoel in de ledematen; myalgieën; en vermoeidheid. Minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn blozen, paresthesieën, duizeligheid, asthenie, en mentale troebelheid.

Contra-indicaties

Triptanen hebben associaties met verhoogde bloeddruk, en artsen moeten vermijden ze te geven aan patiënten met ongecontroleerde hypertensie, ischemisch cardiaal syndroom, cerebrovasculair syndroom, of perifere vasculaire aandoeningen. Patiënten mogen ze ook niet innemen binnen 24 uur na toediening van een ander triptan, of ergot-type medicatie. Triptanen zijn ook gecontra-indiceerd bij hemiplegische of basilaire migraine en bij patiënten met leverfunctiestoornissen.

Antiemetica

Wanneer migraine gepaard gaat met misselijkheid/overgeven, is een antiemeticum een uitstekende keuze voor behandeling. De toediening van een anti-emeticum gebeurt vaak in combinatie met een NSAID of triptan, maar kan ook als monotherapie worden gebruikt. Twee veel gebruikte anti-emetica zijn metoclopramide en prochlorperazine. Metoclopramide is het meest effectief bij migraine en heeft minder kans op extrapiramidale bijwerkingen dan prochlorperazine, maar beide zijn goede initiële opties. Domperidon, promethazine, chloorpromazine zijn andere voorbeelden van anti-emetica.

Werkingsmechanisme

Metoclopramide is een benzamide die bij lagere doses de D2-receptor antagoneert en bij hogere doses de 5HT-3.

Prochlorperazine en chloorpromazine zijn dopamine-antagonisten (D2-receptor), die antiemetische en migraine verlichtende effecten geven.

Toediening

Metoclopramide: PO en parenterale formuleringen beschikbaar; behandelingsdoseringen van 10 – 20 mg

Prochlorperazine: PO-, parenterale en rectale formuleringen beschikbaar; behandelingsdoseringen van 10 mg (PO en parenteraal) en 25 mg (rectaal)

Chlorpromazine: PO en parenterale formuleringen beschikbaar; behandelingsdosering van 0,1 mg/kg tot 25 mg

Bijwerkingen

De meeste anti-emetica gebruikt voor migraine zijn geassocieerd met een risico op QT-intervalverlenging en torsades de pointes. Metoclopramide, prochlorperazine en chloorpromazine kunnen dystonie, tardieve dyskinesie en akathisie (samen extrapyramidale symptomen genoemd) veroorzaken. Gelijktijdige toediening met difenhydramine kan deze verschijnselen voorkomen. Andere bijwerkingen zijn zeldzaam en kunnen hoofdpijn en allergische reacties zoals anafylaxie omvatten.

Contra-indicaties

Gezien de dopamine-antagonisten zijn contra-indicaties onder meer bekende overgevoeligheidsreacties en bekende extrapyramidale symptoomreacties.

Ergotamines

Triptanen hebben ergotamines grotendeels vervangen, omdat studies meer werkzaamheid voor triptanen hebben aangetoond. Dihydroergotamine heeft enige werkzaamheid aangetoond, terwijl de werkzaamheid van ergotamine onzeker is. In een systematische review was dihydro-ergotamine niet zo effectief als triptanen, maar in combinatie met een anti-emeticum bleek het even effectief als ketorolac, opiaten of valproaat. Dihydroergotamine kan een nuttige optie zijn wanneer patiënten niet reageren op andere medicijnen, waaronder de triptanen.

Werkingsmechanisme

Ergotaminen zijn, net als triptanen, krachtige 5-HT 1b/1d receptor agonisten. Zij zorgen voor een vernauwing van de getheoretiseerde pijn veroorzakende intracraniële extracerebrale bloedvaten bij de 5-HT1B receptoren en remmen de trigeminus neurotransmissie bij zowel perifere als centrale 5-HT1D receptoren. Zij werken ook in op andere serotonine-, adrenerge- en dopaminereceptoren. Zij veroorzaken vernauwing van perifere en craniale bloedvaten.

Toediening

Dihydroergotamine: Parenterale dosering met doseringen tussen 0,5 – 1 mg; intranasale formulering beschikbaar (4 mg)

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid en braken. A met een anti-emeticum. Dysphorie is een andere waargenomen bijwerking (centraal 5-HT1A agonisme).

Contra-indicaties

Gelijk aan triptanen dienen mensen met hart- en vaatziekten het gebruik van ergotaminen te vermijden. De perifeer vaatvernauwende effecten van ergotaminen zijn meer uitgesproken dan die van triptanen, omdat triptanen geen activiteit hebben op adrenerge en 5-HT2A receptoren.

Preventieve behandelingen

Bètablokkers

Propranolol, timolol, bisoprolol, metoprolol, atenolol, en nadolol hebben positieve resultaten laten zien in preventiestudies naar migraine. Bètablokkers met intrinsieke sympathomimetische activiteit (zoals acebutolol, alprenolol, oxprenolol en pindolol) zijn niet effectief voor de preventie van migraine.

Toediening

Propranolol: PO-formuleringen met onmiddellijke afgifte en langwerkende formuleringen beschikbaar; de dosis voor onmiddellijke afgifte varieert van 80 tot 240 mg/dag, verdeeld om de 6 tot 8 uur; de dosis voor langwerkende afgifte is 80 tot 240 mg/dag

Timolol: PO-formulering met doses van 20-30 mg/dag

Bisoprolol: PO-formulering met doses van 2,5 tot 10 mg/dag

Metoprolol: PO-formulering met doses van 50 tot 200 mg/dag tweemaal daags

Atenolol: PO-formulering met doses van 50 tot 200 mg/dag

Nadolol: PO-formulering met doses van 40 tot 240 mg/dag

Werkingsmechanisme

De werkingsmechanismen van bètablokkers bij de preventie van migraine worden niet helemaal begrepen. Men denkt dat de bèta-1-gemedieerde effecten de noradrenaline-afgifte en de tyrosinehydroxylase-activiteit zouden kunnen remmen, wat de profylactische werking verklaart. Andere mogelijkheden zijn serotonerge blokkade, remming van thalamische activiteit, en lachgasblokkade.

Bijwerkingen

Gewone bijwerkingen zijn slaperigheid, vermoeidheid, duizeligheid, en zwakte. Andere bijwerkingen zijn gewichtstoename, symptomatische hypotensie, misselijkheid/overgeven, diarree, gevoel van koude in de ledematen, en droge huid/mond/ogen, bradycardie, bronchospasme, dyspneu, alopecia, visuele stoornissen, slapeloosheid, seksuele disfunctie, en metabolismeveranderingen.

Contra-indicaties

Astma en chronisch obstructieve longziekte zijn klassieke contra-indicaties vanwege de mogelijkheid dat bètablokkers bronchospasmen kunnen veroorzaken. Cocaïne-intoxicatie is een andere contra-indicatie vanwege het risico van coronaire vasospasmen. Deze contra-indicatie staat ter discussie.

Antiepileptica

Er zijn verschillende anti-epileptica (AED’s) onderzocht en effectief gebleken voor de preventie van migraine, waarbij topiramaat en valproaat het beste bewijs hebben.

Toediening

Topiramaat: PO-formulering met doses van 25-200 mg/dag

Valproaat: PO-formulering van verlengde (eenmaal daags) en vertraagde (2 verdeelde doses per dag) afgifte zijn beschikbaar; doseringen van 500-1500 mg/dag

Werkingsmechanisme

Gelijk aan de bètablokkers is het onduidelijk welk effect anti-epileptica hebben op de preventie van migraine. Topiramaat blokkeert meerdere kanalen, zoals spanningsafhankelijke natrium- en calciumkanalen. Het is ook aangetoond dat het glutamaat-gemedieerde excitatoire neurotransmissie remt, GABA-A-gemedieerde inhibitie vergemakkelijkt, koolzuuranhydrase-activiteit remt, en CGRP-secretie van trigeminale neuronen vermindert. Voor valproaat geldt, net als voor topiramaat, dat meerdere mechanismen kunnen bijdragen aan het voorkomen van migraine. Deze omvatten het versterken van GABA-erge inhibitie, het blokkeren van excitatoire ionkanalen, en het downreguleren van de expressie van CGRP in hersenweefsel.

Bijwerkingen

Gemeenschappelijke bijwerkingen van topiramaat zijn misselijkheid/braken, diarree, slaperigheid, duizeligheid, gewichtsverlies, paresthesieën, vermoeidheid, nasofaryngitis, en gewichtsverlies. Andere bijwerkingen zijn tachypneu, hartkloppingen, bloedingen, stemmingsveranderingen, dysurie, hematurie, en verhoogde frequentie van urineren.

Gemeenschappelijke bijwerkingen van valproaat zijn misselijkheid/overgeven, diarree, buikpijn, hoofdpijn, slaperigheid, haaruitval, tremoren, duizeligheid, gezichtsstoornissen, tinnitus, veranderingen in eetlust en gewichtstoename. Andere bijwerkingen zijn verwardheid, ernstige slaperigheid, bloedingen en ontstekingen.

Contra-indicaties

Hypersensitiviteit voor topiramaat is een contra-indicatie voor het geneesmiddel.

Contra-indicaties voor het gebruik van valproaat zijn onder meer leverdisfunctie/ziekte, mitochondriële stoornissen, overgevoeligheid, ureumcyclusstoornissen en zwangerschap.

Calciumkanaalblokkers

Flunarizine is de best onderzochte van de calciumkanaalblokkers voor de preventie van migraine (echter niet verkrijgbaar in de V.S.). Verapamil en cinnarizine zijn andere geneesmiddelen die off-label worden gebruikt voor de preventie van migraine. Verapamil is waarschijnlijk de meest gebruikte calciumkanaalblokker ter preventie van migraine in de V.S.

Toediening

Flunarizine: PO-formulering van 5 tot 10 mg/dag

Verapamil: PO-formulering van 120 tot 480 mg/dag in 3 verdeelde doses

Werkingsmechanisme

Gelijk aan de andere migrainepreventieve behandelingen, is de rol van calciumkanaalblokkers bij migrainepreventie onduidelijk. Flunarizine is een niet-selectieve calciumantagonist. Naast de calciumkanaalactiviteit blokkeert het spanningsgeactiveerde natriumkanalen, werkt het als een D2 dopamine-antagonist en verhoogt het de leptinespiegel.

Bijwerkingen

Bijwerkingen zijn onder meer constipatie, hartgeleidingsstoornissen bij hogere doses, duizeligheid, constipatie, hoofdpijn, misselijkheid/braken, blozen, oedeem, sufheid en hypotensie. Minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn seksuele disfunctie, gingivale overgroei, en leverdisfunctie.

Contra-indicaties

Contra-indicaties zijn overgevoeligheidsreacties, acuut coronair syndroom, hypertrofische obstructieve cardiomyopathie, ernstige stenotische hartklepafwijkingen, en hartgeleidingsstoornissen.

Antidepressiva

De meest bestudeerde antidepressiva die werkzaam zijn gebleken bij de preventie van migraine zijn het tricyclische antidepressivum (TCA) amitriptyline en de selectieve serotonine heropnameremmer (SSRI) fluoxetine. Andere TCA’s en de serotonine-noradrenaline heropnameremmer venlafaxine zijn onderzocht en kunnen effectief zijn voor de preventie van migraine, hoewel er weinig bewijs is.

Toediening

Amitriptyline: PO-formulering van 10 tot 150 mg/dag

Fluoxetine: PO-formulering van 20 tot 40 mg/dag

Werkingsmechanisme

Net als bij andere migrainepreventiemedicijnen is de rol van antidepressiva bij migrainepreventie onduidelijk. Amitriptyline is een gemengde serotonine-noradrenaline heropnameremmer en heeft de volgende mechanismen: alfa2-adrenoceptor agonisme, natriumkanaal blokkade die bijdraagt aan antimuscarine en antihistamine effecten en corticale spreidingsdepressie.

Fluoxetine is een selectieve serotonine heropnameremmer die leidt tot verhoogde serotonine spiegels. Noradrenaline heropname remming treedt op bij hogere doseringen.

Bijwerkingen

Bijwerkingen van tricyclische antidepressiva zijn onder andere antimuscarinische effecten zoals een droge mond, wazig zien, constipatie, urineretentie, verhoogde lichaamstemperatuur, en overmatig zweten. Andere bijwerkingen zijn sedatie in de ochtend, tachycardie, levendig dromen, gewichtstoename, hypotensie, seksuele disfunctie, verwardheid en QT verlenging.

Bijwerkingen van selectieve serotonine heropname remmers zijn onder andere seksuele disfunctie, slaperigheid, gewichtstoename, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, droge mond, wazig zien, misselijkheid, huiduitslag, tremoren, en constipatie. SSRI’s kunnen ook het QT-interval verlengen.

Contra-indicaties

Voor TCA’s is gelijktijdige toediening met monoamineoxidaseremmers (MAOI) gecontra-indiceerd vanwege het verhoogde risico op het serotoninesyndroom. Overgevoeligheidsreacties en gelijktijdige toediening van cisapride zijn eveneens gecontra-indiceerd.

Voor SSRI’s is gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die het risico op het serotoninesyndroom aanzienlijk verhogen, gecontra-indiceerd. Deze geneesmiddelen omvatten monoamine oxidase remmers, linezolid, en methyleenblauw. Andere contra-indicaties zijn overgevoeligheidsreacties en gelijktijdige toediening met pimozide of thioridazine.

Andere en toekomstige overwegingen

Triptanen met NSAID’s

Onderzoek heeft aangetoond dat het gecombineerde gebruik van een triptan en een NSAID effectiever is dan het gebruik van een van beide medicijnklassen alleen voor de behandeling van acute migraine. De best onderzochte combinatie is sumatriptan plus naproxen PO. Er wordt aangenomen dat de twee klassen van geneesmiddelen, die verschillende werkingsmechanismen hebben, een betere verlichting geven. Meerdere studies hebben sumatriptan 85 mg plus naproxen 500 mg en sumatriptan 50 mg plus naproxen 500 mg gebruikt. In een meta-analyse overzichtsartikel werd geen significant verschil gevonden tussen het gebruik van sumatriptan 85 mg – naproxen combo en de sumatriptan 50 mg – naproxen combo.

Lasmiditan

Lasmiditan is een serotonine 5-HT1F receptor agonist waarvan is aangetoond dat het effectief is voor de behandeling van acute migraine. Het nut van dit geneesmiddel is dat het geen vasoconstrictor-effecten heeft zoals triptanen, en dus mensen met hart- en vaatziekten een alternatief biedt voor triptanen. In studies is tot 200 mg lasmiditan PO gebruikt met een goed effect; er werd echter vaak melding gemaakt van bijwerkingen. In een recente fase, drie multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek, meldde tussen 25,4% tot 39,0% van de patiënten die lasmiditan kregen bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen waren duizeligheid, slaperigheid en paresthesieën.

Calcitonine Gen-Related Peptide (CGRP)

CGRP monoklonale antilichamen (mAbs) zijn de enige klasse van momenteel gebruikte preventieve middelen die expliciet zijn ontwikkeld voor de behandeling van migraine. Momenteel wordt gedacht dat CGRP de vaatverwijdende component van neurogene ontsteking medieert, aangezien CGRP een wijdverbreide vaatverwijder is. De CGRP mAbs richten zich ofwel tegen de CGRP-molecule zelf, ofwel tegen de CGRP-receptor. In een netwerk meta-analyse leken de CGRP mAbs even doeltreffend te zijn als andere preventieve behandelingen, maar hebben ze minder bijwerkingen. Gegevens op lange termijn over de veiligheid zijn echter beperkt. Deze geneesmiddelen omvatten erenumab, fremanezumab, en galcanezumab.