De precieze oorzaak van aangeboren amputatie is onbekend en kan een aantal oorzaken hebben. Uit de meeste gevallen blijkt echter dat de meeste aangeboren afwijkingen zich voordoen tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap, omdat de organen van de foetus zich dan beginnen te vormen. Een veel voorkomende oorzaak is het amnionbandsyndroom, dat optreedt wanneer het binnenste membraan van de foetus (amnion) scheurt zonder dat het buitenste membraan (chorion) wordt beschadigd. Vezelachtige banden van het gescheurde vruchtvlies drijven in het vruchtwater en kunnen verstrikt raken in de foetus, waardoor de bloedtoevoer naar de zich ontwikkelende ledematen dermate wordt verminderd dat de ledematen verwurgd kunnen raken; de weefsels sterven af en worden opgenomen in het vruchtwater. Een baby met aangeboren amputatie kan een deel van een ledemaat missen of het gehele ledemaat, wat resulteert in de volledige afwezigheid van een ledemaat voorbij een bepaald punt waar alleen een stompje overblijft, staat bekend als transversale deficiëntie of amelia. Wanneer een specifiek deel ontbreekt, spreekt men van longitudinale deficiëntie. Ten slotte is er sprake van phocomelia wanneer alleen een middengedeelte van een ledemaat ontbreekt; bijvoorbeeld wanneer de handen of voeten direct aan de romp van het lichaam vastzitten.Amnionbreuken kunnen worden veroorzaakt door:
- teratogene geneesmiddelen (bijv. thalidomide, dat phocomelia veroorzaakt), of omgevingschemicaliën
- ioniserende straling (atoomwapens, radiojodium, bestralingstherapie)
- infecties
- metabole onevenwichtigheid
- trauma
Congenitale amputatie is de minst voorkomende reden voor amputatie, maar uit een studie gepubliceerd in BMC Musculoskeletal Disorders bleek dat 21.1 op de 10.000 baby’s tussen 1981 en 2010 in Nederland werden geboren met een ontbrekend of misvormd ledemaat, en de CDC schat dat 4 op de 10.000 baby’s in de Verenigde Staten worden geboren met reducties van de bovenste ledematen en 2 op de 10.000 met reducties van de onderste ledematen. Tijdens bepaalde perioden in de geschiedenis is een toename van aangeboren amputaties gedocumenteerd. Een voorbeeld is de thalidomide tragedie die zich in de jaren 1960 voordeed toen zwangere moeders een kalmerend middel kregen dat de schadelijke drug bevatte, wat leidde tot een toename van kinderen geboren zonder ledematen.