Monurol

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Absorption

La fosfomycine trométhamine estrapidement absorbée après administration orale et convertie en acide libre,fosfomycine. La biodisponibilité orale absolue dans des conditions de jeûne est de 37%.Après une dose unique de 3 grammes de MONUROL, la concentration sérique maximale (Cmax) moyenne (± 1 SD) atteinte était de 26,1 (± 9,1) mcg/mL en 2 heures. La biodisponibilité orale de la fosfomycine est réduite à 30 % dans des conditions d’alimentation. Après l’administration d’une dose orale unique de 3 grammes de MONUROL avec un repas riche en graisses, la Cmax moyenne obtenue était de 17,6 (± 4,4) mcg/mL en 4 heures.

La cimétidine n’affecte pas la pharmacocinétique de la fosfomycine lorsqu’elle est administrée conjointement avec MONUROL.Le métoclopramide diminue les concentrations sériques et l’excrétion urinaire de la fosfomycine lorsqu’il est administré conjointement avec MONUROL. (Voir DRUGINTERACTIONS.)

Distribution

Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (Vss) est de 136,1 (±44,1) L après administration orale de MONUROL. La fosfomycine n’est pas liée aux protéines plasmatiques.

La fosfomycine est distribuée dans les reins, la paroi de la vessie, la prostate et les vésicules séminales. Après l’administration d’une dose de 50 mg/kg de fosfomycine à des patients subissant une chirurgie urologique pour un carcinome de la vessie, la concentration moyenne de fosfomycine dans la vessie, prélevée à distance du site néoplasique, était de 18,0 mcg par gramme de tissu 3 heures après l’administration. Il a été démontré que la fosfomycine traverse la barrière placentaire chez les animaux et l’homme.

Excrétion

La fosfomycine est excrétée de manière inchangée dans les urines et les fèces. Après l’administration orale de MONUROL,la clairance corporelle totale moyenne (CLTB) et la clairance rénale moyenne (CLR) de l’osfomycine étaient respectivement de 16,9 (± 3,5) L/h et de 6,3 (± 1,7) L/h.Environ 38 % d’une dose de 3 grammes de MONUROL est récupérée dans l’urine et 18 % dans les fèces. Après administration intraveineuse, le CLTB moyen et le CLR moyen de la fosfomycine étaient respectivement de 6,1 (± 1,0) L/h et de 5,5 (± 1,2) L/h.

Une concentration urinaire moyenne de fosfomycine de 706 (± 466) mcg/mL a été atteinte dans les 2 à 4 heures après l’administration d’une dose unique de 3 g de MONUROL par voie orale dans des conditions de jeûne. La concentration urinaire moyenne de fosfomycine était de 10 mcg/mL dans les échantillons prélevés de 72 à 84 heures après l’administration d’une dose orale unique de MONUROL.

Après l’administration d’une dose de 3 grammes de MONUROL avec un repas riche en graisses, une concentration urinaire moyenne de fosfomycine de 537 (± 252) mcg/mL a été atteinte dans les 6 à 8 heures. Bien que le taux d’excrétion urinaire de la fosfomycine ait été réduit dans des conditions d’alimentation, la quantité cumulée de fosfomycine excrétée dans l’urine était la même, 1118 (±201) mg (alimentation) contre 1140 mg (± 238) (jeûne). De plus, des concentrations urinaires égales ou supérieures à 100 mcg/mL ont été maintenues pendant la même durée, soit 26 heures, ce qui indique que MONUROL peut être pris sans égard à la nourriture.

Après administration orale de MONUROL, la demi-vie moyenne d’élimination (t½) est de 5.7 (± 2,8) heures.

Populations particulières

Gériatriques

Sur la base de données limitées concernant les concentrations urinaires du médicament sur 24 heures, aucune différence dans l’excrétion urinaire de la fosfomycine n’a été observée chez les sujets âgés. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées.

Genre

Il n’y a pas de différence entre les sexes dans la pharmacocinétique de la fosfomycine.

Insuffisance rénale

Chez 5 patients anuriques sous hémodialyse, la t½ de la fosfomycine pendant l’hémodialyse était de 40 heures. Chez les patients présentant des degrés variables d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine variant de 54 ml/min à 7 ml/min), la t½ de la fosfomycine est passée de 11 heures à 50 heures. Le pourcentage de fosfomycine récupéré dans l’urine a diminué de 32 % à 11 %, indiquant que l’insuffisance rénale diminue significativement l’excrétion de la fosfomycine.

Microbiologie

La fosfomycine (le composant actif de la fosfomycine trométhamine) a une activité in vitro contre une large gamme de micro-organismes aérobies gram-positifs et gram-négatifs qui sont associés à des infections urinaires non compliquées. La fosfomycine est bactéricide dans l’urine aux doses thérapeutiques. L’action bactéricide de la fosfomycine est due à son inactivation de l’enzyme énolpyruvyl transférase, bloquant ainsi de façon irréversible la condensation de l’uridinediphosphate-N-acétylglucosamine avec le p-énolpyruvate, une des premières étapes de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne. Il réduit également l’adhérence des bactéries aux cellules épithéliales.

Il n’y a généralement pas de résistance croisée entre la fosfomycine et d’autres classes d’agents antibactériens tels que les bêta-lactames et les aminoglycosides.

La fosfomycine s’est révélée active contre la plupart des souches des micro-organismes suivants, à la fois in vitro et dans les infections cliniques, comme décrit dans la section INDICATIONS ET USAGE :

Microorganismes aérobies à Gram positif

Enterococcus faecalis

Microorganismes aérobies à Gram négatif

Escherichia coli

Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur signification clinique est inconnue.

La fosfomycine présente des concentrations minimales inhibitrices (CMI) in vitro de 64 mcg/mL ou moins contre la plupart (≥ 90 %) des souches des micro-organismes suivants ; cependant, l’innocuité et l’efficacité de la fosfomycine dans le traitement des infections cliniques dues à ces micro-organismes n’ont pas été établies dans des essais cliniques adéquats et bien contrôlés :

Micro-organismes aérobies à Gram positif

Enterococcus faecium

Micro-organismes aérobies à Gram-.Gram négatif

Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneuomoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens

Tests de susceptibilité

Techniques de dilution

Des méthodes quantitatives sont utilisées pour déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI). Ces CMI fournissent des estimations de la sensibilité des bactéries aux composés antimicrobiens. L’une de ces procédures standardisées utilise une méthode de dilution en gélose standardisée1 ou équivalente avec des concentrations d’inoculum standardisées et des concentrations standardisées de poudre de trométhamine d’osfomycine (en termes de teneur en base de fosfomycine) complétée par 25 mcg/mL de glucose-6-phosphate. LA MÉTHODE DE DILUTION EN BOUILLON NE DOIT PAS ÊTRE UTILISÉE POUR TESTER LA SENSIBILITÉ À LA FOSFOMYCINE. Les valeurs de CMI obtenues doivent être interprétées selon les critères suivants :

.

CMI (mcg/mL)	InterDétation
≤ 64	Susceptible (S)
128	Intermédiaire (I)
≥… 256	Résistant (R)

Un rapport de « sensible « indique que l’agent pathogène est susceptible d’être inhibé par desconcentrations habituellement réalisables du composé antimicrobien dans l’urine. Un rapport « intermédiaire » indique que le résultat doit être considéré comme équivoque et, si le micro-organisme n’est pas totalement sensible à d’autres médicaments cliniquement réalisables, le test doit être répété. Cette catégorie fournit une zone tampon qui empêche les petits facteurs techniques non contrôlés de provoquer des écarts d’interprétation importants. Un rapport « résistant » indique que les concentrations habituellement réalisables du composé antimicrobien dans l’urine ont peu de chances d’être inhibitrices et qu’un autre traitement doit être choisi.

Les procédures normalisées d’antibiogramme nécessitent l’utilisation de micro-organismes témoins de laboratoire. La poudre defosfomycine trométhamine standard doit fournir les valeurs de CMI suivantes pour les tests d’agardilution dans des milieux contenant 25 mcg/mL de glucose-6-phosphate. .

Micro-organisme	CMI (mcg/mL)
Enterococcus faecalis ATCC 29212	32-128
Escherichia coli ATCC 25922	0.5-2
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	2-8
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0.5-4

Techniques de diffusion

Les méthodes quantitatives qui nécessitent la mesure des zonediamètres fournissent également des estimations reproductibles de la sensibilité des bactéries aux agents antimicrobiens. L’une de ces procédures normalisées2 nécessite l’utilisation de concentrations d’inoculum normalisées. Cette procédure utilise des disques de papier imprégnés de 200 mcg de fosfomycine et de 50 mcg de glucose-6-phosphate pour tester la sensibilité des micro-organismes à la fosfomycine.

Les rapports du laboratoirefournissant les résultats des antibiogrammes standard à disque unique avec des disquescontenant 200 mcg de fosfomycine et 50 mcg de glucose-6-phosphate doivent êtreinterprétés selon les critères suivants :

Diamètre de la zone (mm)	Interprétation
≥ 16	Susceptible (S)
13-…15	Intermédiaire (I)
≤ 12	Résistant (R)

L’interprétation doit se faire comme ci-dessus pour les résultats utilisant les techniques de dilution. L’interprétation implique la corrélation du diamètre obtenu dans le test du disque avec la CMI de la fosfomycine.

Comme pour les techniques de dilution standardisées, les méthodes de diffusion nécessitent l’utilisation de microorganismes témoins de laboratoire qui sont utilisés pour contrôler les aspects techniques des procédures de laboratoire.Pour la technique de diffusion, le disque de fosfomycine de 200 mcg avec les 50 mcg deglucose-6-phosphate devrait fournir les diamètres de zone suivants dans les souches de contrôle de qualité du laboratoire :

Micro-organisme	Diamètre de zone (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	22-30
Staphylococcus aureus ATCC 25923	25-33

Etudes cliniques

Dans des études contrôlées, en double aveugle sur la cystite aiguë réalisées aux Etats-Unis, une dose unique de MONUROL a été comparée à trois autres antibiotiques oraux (voir tableau ci-dessous). La population étudiée était composée de patients présentant des symptômes et des signes de cystite aiguë de moins de 4 jours, sans manifestation d’infection des voies supérieures (par ex, douleur au flanc, frissons, fièvre), pas d’antécédents d’infections récurrentes des voies urinaires (20 % des patients des études cliniques avaient déjà eu un épisode de cystite aiguë au cours de l’année précédente), pas d’anomalies structurelles connues, pas de signes cliniques ou de laboratoire de dysfonctionnement hépatique et pas de troubles du SNC connus ou soupçonnés, comme l’épilepsie, ou d’autres facteurs qui pourraient prédisposer aux crises. Dans ces études, les taux de réussite clinique (résolution des symptômes) et d’éradication microbiologique suivants ont été obtenus.

REERENCES

1. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Méthodes de dilution. Tests de sensibilité aux antimicrobiens pour les bactéries à croissance aérobie – Troisième édition ; norme approuvée NCCLS Document M7-A3, Vol. 13, No. 25 NCCLS, Villanova, PA,décembre, 1993.

2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Performance Standard for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests – Fifth Edition ; Approved Standard NCCLS Document M2-A5, Vol. 13, No. 24 NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.

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