MEDSAFE

Publié : Avril 2004

Leflunomide : Effets indésirables graves multi-systèmes

Mise à jour pour les prescripteurs 25(1) : 2-3
Avril 2004

Équipe de rédaction de MedSafe

Leflunomide est un agent de modification de la maladie efficace pour la polyarthrite rhumatoïde. Son utilisation a été associée à des effets indésirables importants et graves impliquant les systèmes hématologique, hépatique, immunitaire, dermatologique et respiratoire. La longue demi-vie du léflunomide peut retarder la résolution de certaines de ces réactions. Cependant, une surveillance régulière et l’éducation du patient sur les signes d’alerte précoces peuvent réduire la morbidité.

Leflunomide indiqué dans la polyarthrite rhumatoïde

Les antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) sont de plus en plus utilisés au début de l’évolution de la maladie rhumatoïde active.1 Le léflunomide (Arava®) est un DMARD immunomodulateur relativement nouveau indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR). C’est un pro-médicament activé par le métabolisme dans la paroi intestinale et le foie, et excrété par les systèmes rénal et biliaire.Le métabolite actif a une longue demi-vie (1 à 4 semaines2), ce qui peut contribuer à des effets indésirables qui persistent, s’aggravent ou même apparaissent après l’arrêt du léflunomide3,4.

Les rapports internationaux d’effets indésirables incluent des événements graves

L’exposition globale au léflunomide est estimée à 662 302 patients-années, à ce jour.5 Bien que le léflunomide ait démontré son efficacité chez certains groupes de patients atteints de PR active, l’expérience internationale post-commercialisation inclut des rapports d’effets indésirables graves chez les patients traités par le léflunomide. Bien que des facteurs de confusion tels que l’utilisation concomitante de médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques connus (par exemple, le méthotrexate) soient présents dans de nombreux cas rapportés, une relation de cause à effet avec le léflunomide ne peut être exclue.3,4,6-8 Les rapports internationaux d’effets indésirables associés au léflunomide comprennent les éléments suivants :

• Effets indésirables hépatiques, y compris 15 cas d’insuffisance hépatique (neuf avec une issue fatale).
• Effets indésirables hématologiques allant de la neutropénie, de la thrombocytopénie et de la thrombocytose, à la pancytopénie sévère.
• Effets indésirables dermatologiques incluant le syndrome de Stevens-Johnson, des éruptions bulleuses et des nécroses cutanées.
• Effets indésirables respiratoires tels que pneumopathie interstitielle et infiltration pulmonaire.
• Altérations de la réponse immunitaire incluant des rapports d’infections sévères telles que la septicémie.

L’expérience de la Nouvelle-Zélande avec le léflunomide est comparable

On pense qu’entre 500 et 1500 patients en Nouvelle-Zélande se sont vus prescrire du léflunomide, jusqu’à la fin de 2003.5 Les effets indésirables rapportés en Nouvelle-Zélande pour ce médicament sont similaires à ceux observés au niveau international. Des exemples de cas locaux plus graves incluent :

• Elévation des enzymes hépatiques, ainsi que neutropénie, thrombocytopénie et diarrhée.
• Septicémie conduisant à une défaillance multi-organique et au décès ; les médicaments concomitants étaient le méthotrexate, le kétoprofène et la triamcinolone.
• Pneumonie d’hypersensibilité, entraînant un compromis respiratoire menaçant le pronostic vital. Le patient prenait du léflunomide et du méthotrexate mais n’a pas rechuté lorsque le méthotrexate a été réintroduit.
• Multiples éruptions bulleuses survenant dans les trois semaines suivant le début du traitement par le léflunomide et disparaissant à l’arrêt du traitement.

La sensibilisation et la surveillance réduisent l’impact des effets indésirables

L’expérience post-commercialisation du léflunomide estime que la fréquence des réactions hépatiques, dermatologiques, respiratoires, hématologiques et infectieuses graves est inférieure à 1 sur 10 000 (c’est-à-dire très rare). Cependant, certaines dyscrasies sanguines ont été rapportées à une fréquence comprise entre 1 sur 1000 et 1 sur 10 000 (c’est-à-dire rare).2 Malgré le profil d’effets indésirables graves du léflunomide, il s’agit d’un DMARD efficace. Comme pour tous les médicaments, l’utilisation du léflunomide nécessite une évaluation des risques et des avantages pour chaque patient. Les prescripteurs doivent être conscients que l’utilisation concomitante d’autres agents immunomodulateurs peut avoir un effet additif, non seulement sur l’amélioration des symptômes de la PR aiguë, mais aussi sur la fréquence et la sévérité des effets indésirables.

Pour minimiser le risque d’effets indésirables sanguins et hépatiques graves, tous les patients prenant du léflunomide doivent faire l’objet d’une surveillance de leur fonction hématologique et hépatique. Une fois qu’une ligne de base pré-traitement est établie, la surveillance doit être mensuelle pendant les six premiers mois, puis toutes les 6 à 8 semaines par la suite. Une surveillance mensuelle continue est recommandée en cas d’utilisation concomitante de méthotrexate.2 Il est conseillé aux prescripteurs de se référer à la fiche techniqueArava2 récemment mise à jour pour des recommandations de surveillance complètes.

Les patients doivent être informés des signes précurseurs d’effets indésirables possibles et invités à contacter leur médecin généraliste dès que possible s’ils présentent l’un des symptômes suivants : ecchymoses faciles, fatigue, pâleur, lésions cutanées ou éruptions, essoufflement ou fréquence/susceptibilité accrue aux infections. En cas de réactions graves, la longue demi-vie du métabolite actif du léflunomide peut nécessiter un lavage avec un agent tel que la cholestyramine.2

Le léflunomide a récemment été ajouté à la liste des effets indésirables de préoccupation actuelle…. Cela signifie que les prescripteurs sont invités à signaler tous les effets indésirables associés au léflunomide au Centre de surveillance des effets indésirables (CARM) à Dunedin.

Intérêts concurrents (auteurs) : aucun n’a été déclaré.

1. Lee A, Pile K. Disease modifying drugs in adult rheumatoid arthritis. Aust Prescr 2003;26:36-40.
2. Aventis Pharmaceuticals. Fiche technique des comprimés d’Arava. 21 septembre 2003. www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/a/aravatab.htm
3. Loorand-Stiver L, Murty M. Leflunomide (Arava) : réactions hématologiques, hépatiques et respiratoires. Can ADR Newsletter 2002;12:2-3.
4. Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Leflunomide – réactions hépatiques, sanguines, cutanées et respiratoires graves.Aust Adverse Drug React Bull 2001;20(2):7.
5. Selon les données fournies par Aventis Pharma Pty Limited (sponsor d’Arava®), Australie en avril 2004.
6. Aventis Pharmaceuticals. USA Dear Healthcare Professional letter October 2003.www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/arava_deardoc.pdf
7. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – pancytopenia and skin reactions. Londres (Royaume-Uni) : 25 octobre 1999.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/3163799EN.pdf
8. Agence européenne pour l’évaluation des médicaments.Déclaration publique de l’EMEA sur le léflunomide (Arava) – réactions hépatiques sévères et graves. Londres (Royaume-Uni) : 12 mars 2001.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/561101en.pdf