Les infections ensemencent-elles certains cas de maladie d’Alzheimer ?

Il y a deux ans, l’immunologiste et entrepreneur en édition médicale Leslie Norins a proposé de remettre un million de dollars de son propre argent à tout scientifique qui prouverait que la maladie d’Alzheimer est causée par un germe.

La théorie selon laquelle une infection pourrait être à l’origine de cette forme de démence gronde depuis des décennies en marge de la recherche en neurosciences. La majorité des chercheurs sur la maladie d’Alzheimer, soutenus par un énorme volume de preuves, pensent plutôt que les principaux coupables sont des molécules collantes dans le cerveau appelées amyloïdes, qui s’agglutinent en plaques et provoquent une inflammation, tuant les neurones.

Norins voulait récompenser les travaux qui rendraient l’idée d’infection plus convaincante. L’hypothèse amyloïde est devenue « la seule croyance acceptable et soutenable de l’Église établie de la sagesse conventionnelle », dit Norins. « Les quelques pionniers qui se sont penchés sur les microbes et ont publié des articles ont été ridiculisés ou ignorés. »

C’est en grande partie parce que certains des premiers partisans de la théorie de l’infection l’ont considérée comme un remplacement de l’hypothèse amyloïde. Mais certaines recherches récentes ont fourni des indices intrigants que les deux idées pourraient s’accorder – que l’infection pourrait ensemencer certains cas de maladie d’Alzheimer en déclenchant la production d’amas amyloïdes.

Les données laissent entrevoir un rôle radical pour l’amyloïde dans les neurones. Au lieu de n’être qu’un déchet toxique, l’amyloïde pourrait avoir une fonction importante qui lui est propre : aider à protéger le cerveau des infections. Mais l’âge ou la génétique peuvent interrompre les contrôles et les équilibres du système, transformant l’amyloïde de défenseur en méchant.

Et cette idée suggère de nouvelles voies à explorer pour des thérapies potentielles. Pour tester la théorie plus avant, les scientifiques développent actuellement des modèles animaux qui imitent de plus près la maladie d’Alzheimer. « Nous prenons ces idées au sérieux », déclare le neuroscientifique Bart de Strooper, directeur de l’Institut britannique de recherche sur la démence à l’University College de Londres.

Enfermés par des amas

L’hypothèse amyloïde soutient que la maladie d’Alzheimer résulte d’une accumulation de protéines solubles et collantes – les peptides amyloïdes-β – dans les espaces entre les cellules du cerveau. Ces peptides sont clivés à partir d’une autre protéine intégrée dans les membranes des neurones. Une fois libérés, ils s’agglutinent en structures plus grandes qui, si elles ne sont pas éliminées assez efficacement par des enzymes spéciales, s’agrègent en plaques. Ces plaques déclenchent alors une cascade mortelle : elles provoquent une neuroinflammation et engendrent des faisceaux de protéines filiformes appelés enchevêtrements de tau. Face à cette litanie d’insultes, les neurones meurent.

Les critiques de l’hypothèse notent que le cerveau de nombreuses personnes qui n’étaient pas atteintes de la maladie d’Alzheimer s’est révélé contenir des plaques à l’autopsie. Et ils soulignent l’échec de nombreux essais cliniques de traitements destinés à dissoudre les plaques amyloïdes, dont aucun n’a permis de ralentir la maladie. Les chercheurs qui soutiennent la théorie amyloïde rétorquent que si la densité des plaques varie beaucoup d’un individu à l’autre, la densité des enchevêtrements de tau qu’elles déclenchent est en corrélation étroite avec la gravité de la maladie. Et les essais cliniques ont probablement échoué, disent-ils, parce que les traitements ont été administrés trop tard dans l’évolution de la maladie.

Ils ont aussi des preuves solides de leur côté. Il existe certaines formes rares et agressives de la maladie d’Alzheimer qui apparaissent précocement – entre 30 et 60 ans – et sont héréditaires ; ces affections sont dues à des mutations dans des gènes qui régissent le processus de fabrication de l’amyloïde et l’inflammation dans le cerveau. De nombreux autres gènes ont été associés au risque de la forme tardive de la maladie, plus courante. Plusieurs codent pour des protéines qui comprennent des éléments de la cascade amyloïde, et certains sont impliqués dans le système immunitaire inné – un groupe de mécanismes qui s’activent rapidement pour empêcher la propagation d’agents pathogènes dans l’organisme, et qui entraînent une inflammation.

Agents d’infection

Les chercheurs qui espèrent tester l’hypothèse de l’infection sont partis à la chasse aux microbes dans des milliers de cerveaux post-mortem de personnes atteintes d’Alzheimer. Dans de nombreux cas, ils les ont trouvés. « Mais ces études ne montrent que des corrélations qui peuvent avoir des explications qui n’ont rien à voir avec les mécanismes », dit de Strooper.

Ruth Itzhaki, biophysicienne à l’Université de Manchester, au Royaume-Uni, qui a rapporté des observations du virus herpès simplex 1 (HSV1) dans des cerveaux post-mortem d’Alzheimer dans les années 19901, se hérisse devant de telles critiques. Elle pense que la présence de microbes dans le cerveau doit indiquer qu’ils ont un rôle à jouer, et elle et d’autres pensent qu’ils ont de bonnes preuves que les virus sont un élément clé de la maladie d’Alzheimer. « La plupart d’entre nous ont toujours reconnu que l’amyloïde était une caractéristique très importante de la maladie d’Alzheimer – mais ce n’est tout simplement pas la cause », dit-elle.

Plusieurs microbes ont été proposés comme déclencheurs de la maladie d’Alzheimer, dont trois herpèsvirus humains et trois bactéries : Chlamydia pneumoniae, une cause d’infections pulmonaires ; Borrelia burgdorferi, l’agent de la maladie de Lyme ; et, plus récemment, Porphyromonas gingivalis, qui entraîne des maladies des gencives. En théorie, tout agent infectieux capable d’envahir le cerveau pourrait avoir ce rôle de déclencheur (il n’y a cependant aucune preuve solide que le SRAS-CoV-2, le virus à l’origine de COVID-19, ait cette capacité).

La plupart des groupes dans ce domaine ont un microbe favori, et deux articles qui ont attiré l’attention en 2018 ont examiné le rôle des herpèsvirus. L’un, émanant du groupe de Joel Dudley de l’Icahn School of Medicine at Mount Sinai à New York, a analysé d’énormes tranches de données sur les gènes, les protéines et la structure des tissus générées à partir de près de 1 000 cerveaux post-mortem disponibles dans diverses bases de données. L’équipe a recherché des signatures révélatrices de virus dans les tissus cérébraux – des bribes de gènes ou de protéines spécifiques à l’herpès – et a conclu que les niveaux du virus de l’herpès humain 6A (HHV-6A) et du virus de l’herpès humain 7 étaient plus élevés chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer que chez les témoins2.

Mais d’autres chercheurs, dont le virologue Steven Jacobson du National Institute of Neurological Disorders and Stroke à Bethesda, dans le Maryland, dont l’équipe a étudié un échantillon de plus de 1 000 cerveaux post-mortem, n’ont pas réussi à reproduire les résultats de Dudley3.

Et malgré le nombre impressionnant de cerveaux individuels dans l’étude de Dudley, les résultats sont corrélatifs. La source des données est également inquiétante, selon Michael Heneka, du Centre allemand des maladies neurodégénératives à Bonn. Le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer est en mauvais état avant la mort, et les tissus se dégradent encore plus avant l’autopsie ; les microbes pourraient facilement s’y infiltrer dans les derniers jours de la vie ou après la mort. « Nous ne pouvons pas faire trop d’hypothèses à partir de matériel post-mortem sur la pathogenèse d’une maladie qui a une trajectoire d’environ trois décennies », dit-il.

L’article de Dudley est arrivé juste après une étude de dix ans à Taïwan, qui a suivi plus de 8 000 personnes chez qui on a diagnostiqué le virus de l’herpès simplex, et les a comparées à un groupe témoin de 25 000 personnes qui n’avaient pas reçu le même diagnostic. Le groupe de personnes atteintes d’herpès avait un risque 2,5 fois plus élevé de développer la maladie d’Alzheimer, mais cette augmentation a été presque éliminée chez les personnes qui ont reçu un traitement médicamenteux agressif4.

Même avant ce récent regain d’importance de la théorie, l’idée que les infections pourraient en quelque sorte provoquer la maladie d’Alzheimer avait suffisamment de traction pour que les chercheurs lancent un essai clinique. En 2017, une équipe de l’université Columbia à New York a commencé à tester si le médicament antiviral valacyclovir pouvait ralentir le déclin cognitif et la formation de plaques amyloïdes chez des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer légère qui avaient également été testées positives pour les anticorps au virus de l’herpès simplex. Les résultats sont attendus en 2022.

Fardeau de la preuve

Lorsque les études humaines ne fournissent qu’une corrélation, les chercheurs se tournent souvent vers l’expérimentation animale pour rechercher la cause. Mais les modèles animaux de la maladie d’Alzheimer ne sont pas parfaits ; les souris, par exemple, ne développent pas les plaques caractéristiques en vieillissant, à moins qu’elles ne soient génétiquement modifiées pour les produire. La souris transgénique 5xFAD, largement utilisée, exprime cinq mutations pertinentes dans les gènes qui codent pour la protéine pré-amyloïde et l’une des enzymes qui la transforment en amyloïde-β. Ces souris expriment les gènes à des niveaux super élevés, et elles commencent à développer des plaques alors qu’elles n’ont que deux mois.

Le neurogénéticien Rudolph Tanzi et ses collègues du Massachusetts General Hospital à Charlestown ont utilisé le modèle de souris 5xFAD pour étudier une idée de longue date qui a émergé un vendredi après-midi de 2008, alors que la traditionnelle « heure de la bière » du département – également connue par le personnel et les étudiants sous le nom d' »heure d’ajustement d’attitude » – était en cours.

Tanzi avait cherché des gènes de risque d’Alzheimer dans certaines nouvelles données de génomique humaine et a été perplexe en voyant surgir un gène pour CD33, une protéine largement exprimée dans le système immunitaire inné. Il est allé à côté pour demander à son ami et collègue Rob Moir ce qu’il pensait de l’idée étrange selon laquelle le système immunitaire inné pourrait faire apparaître un gène candidat de la maladie d’Alzheimer.

Moir, un neuroscientifique, était occupé à faire le point sur les nouveautés dans la littérature générale des sciences de la vie, et était tombé sur un article concernant les peptides antimicrobiens, que l’on retrouve dans de nombreuses voies de l’immunité innée. « Mec, regarde ça », a-t-il dit à Tanzi. Son ordinateur affichait un tableau décrivant les peptides, tous de longueur similaire à l’amyloïde-β et avec certaines propriétés similaires. « Pensez-vous que l’amyloïde-β pourrait être un peptide antimicrobien ? » a-t-il demandé. Tanzi n’a pas hésité. « Testons-le ! »

Moir a couru avec l’idée. « Il était comme un chien avec une pantoufle, il ne voulait pas lâcher prise », se souvient Tanzi.

À ce stade, personne n’avait beaucoup réfléchi à la question de savoir si l’amyloïde-β pouvait avoir un rôle spécifique propre, malgré le fait qu’elle soit hautement conservée entre les espèces – un indicateur fort de son utilité biologique. La séquence a au moins 400 millions d’années et elle est présente chez environ deux tiers des vertébrés. Peut-être qu’elle était plus qu’un simple méchant, ont-ils émis l’hypothèse. Elle avait peut-être une fonction de gentil, en piégeant les microbes qui pénètrent dans le cerveau et en les empêchant de provoquer des maladies. Ce système pourrait se dérégler lorsque le cerveau vieillit et perd sa capacité à éliminer efficacement les amyloïdes.

Tanzi, qui s’était spécialisé en microbiologie, a demandé à Stephanie Soscia, étudiante de troisième cycle, de regarder rapidement si l’amyloïde-β pouvait tuer huit micro-organismes pathogènes courants dans un tube à essai, y compris Streptococcus pneumoniae et Escherichia coli. Elle a découvert que c’était le cas, au moins aussi efficacement que les peptides antimicrobiens connus.

Ils se sont empressés de publier ce fait dans la presse5 en 2010, et au cours des années suivantes, Moir a présidé à une série d’expériences plus approfondies pour sonder ce qu’ils appelaient désormais leur hypothèse de protection antimicrobienne. Ils ont injecté la bactérie Salmonella typhimurium directement dans le cerveau de souris 5xFAD produisant des plaques, et ont constaté qu’elles survivaient plus longtemps que les souris non transgéniques sans plaques. Ils ont obtenu des résultats similaires chez les vers nématodes, en utilisant le champignon pathogène Candida albicans. Dans les deux cas, les amyloïdes ont formé des filets collants qui ont englouti et désarmé les agents pathogènes6 (voir « Comment les microbes pourraient ensemencer les plaques »).

Puis l’équipe a porté son attention sur les virus de l’herpès, qui étaient apparus comme les agents pathogènes humains les plus fréquemment liés à la maladie d’Alzheimer. Ils ont injecté le HSV1 dans le cerveau de jeunes souris 5xFAD et de souris normales. En trois semaines, le cerveau des souris transgéniques était parsemé de plaques amyloïdes. Lorsque l’équipe a répété l’expérience avec une dose létale de HSV1, les souris transgéniques ont vécu plus longtemps que les souris témoins – et les plaques sont apparues dans leur cerveau dans un délai remarquable de deux jours7. « Le HSV1 est si répandu que plus de la moitié des personnes dans le monde en sont porteuses. Mais Moir voulait également tester les effets du HHV-6, que l’on retrouve jusqu’à 10% des cerveaux sains – bien que souvent à des niveaux faibles, et avec un effet inconnu. Les souris étant résistantes à l’infection par le HHV-6, l’équipe de Moir a étudié les effets du virus dans une culture 3D de cellules neurales humaines qui modélise certains aspects de la maladie d’Alzheimer. Normalement, ce mini-organoïde cérébral commence à accumuler des plaques amyloïdes et des enchevêtrements de tau après six semaines de culture. Mais, comme les chercheurs l’avaient constaté avec des souris, les plaques sont apparues seulement deux jours après qu’ils aient ajouté le virus7.

Moir et Tanzi ont ensuite étudié l’impact des herpèsvirus sur la formation des enchevêtrements de tau dans les organoïdes, et si les enchevêtrements pouvaient bloquer la propagation des virus dans les neurones. Moir est décédé en décembre 2019 après une courte maladie, mais Tanzi dit que son groupe poursuit toujours cette ligne de travail.

Le résultat de ses expériences de preuve de concept jusqu’à présent, dit-il, est que « si vous faites de l’amyloïde-β, vous survivez mieux à l’infection ». Mais il admet que la preuve réelle – voir une infection déclencher la cascade amyloïde pour provoquer la maladie – est un long chemin à parcourir. « Nous n’avons pas encore vu le pistolet fumant ». Et personne ne sait encore si les propriétés antimicrobiennes de l’amyloïde-β sont effectivement déployées dans le cadre d’un processus physiologique normal chez l’homme, dit-il, ni quelle importance elles auraient dans la palette générale des mécanismes de défense du cerveau. L’infection pourrait être une façon de craquer l’allumette qui conduit à l’incendie de la maladie d’Alzheimer, tout comme le font les mutations génétiques rares.

Conscient que ce qui craque l’allumette au début de la maladie pourrait ne plus être là au moment où la personne meurt, le laboratoire de Tanzi développe des techniques pour isoler et analyser les plaques individuelles afin de voir si des traces de microbe sont piégées à l’intérieur. C’est une sorte de fouille archéologique, dit-il.

Des études de soutien

Les travaux de Tanzi n’ont pas encore été reproduits de manière indépendante, mais d’autres expériences ont apporté un soutien circonstanciel à l’hypothèse de la protection antimicrobienne. Par exemple, des scientifiques de la société de biotechnologie Genentech à South San Francisco, en Californie, ont montré qu’une mutation dans un gène connu sous le nom de PILRA, qui est exprimé dans diverses cellules immunitaires, est associée à un risque réduit d’Alzheimer8. Ce gène fabrique une protéine qui aide l’herpès et d’autres virus à pénétrer dans les neurones, et les chercheurs affirment que la mutation pourrait empêcher cette entrée.

Et le plus intriguant, un article de 20209 du laboratoire du biologiste chimique Yue-Ming Li du Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New York fournit un mécanisme qui pourrait relier la neuroinflammation à la production d’amyloïde-β. L’équipe de Li a découvert qu’une protéine appelée IFITM3 est activée lorsque des virus pénètrent dans le cerveau. Cette protéine se lie à l’une des enzymes de fabrication de l’amyloïde, appelée γ-sécrétase, et augmente la production d’amyloïde.

Li et son équipe ont examiné des spécimens provenant de banques de cerveaux, et ont constaté que l’expression du gène IFITM3 augmentait avec l’âge. Elle était également plus élevée dans les cerveaux des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer que dans ceux des témoins. De plus, lors d’expériences avec des cellules cérébrales en culture, ils ont constaté qu’une molécule favorisant l’inflammation, une cytokine appelée interféron, augmentait les niveaux d’IFITM3 et d’amyloïde-β (dans les échantillons de cerveau humain, là où ils trouvaient plus d’IFITM3, ils trouvaient aussi plus d’interféron). Tout cela suggère, disent-ils, que la protéine pourrait agir comme un intermédiaire entre l’inflammation et le processus de fabrication de l’amyloïde.

Li cherche maintenant à savoir si IFITM3 pourrait devenir un biomarqueur qui aiderait à décider quels patients pourraient être recrutés pour des essais cliniques de thérapies anti-inflammatoires ou de médicaments qui ciblent la γ-secrétase. Il cherche également à savoir si la protéine pourrait devenir une cible utile pour le développement de médicaments.

Les résultats sont « un grand pas en avant », dit de Strooper, car ils révèlent le type de cascade qui caractérise de nombreuses maladies complexes, y compris le cancer. Le processus « peut être déclenché soit par les mutations à l’origine de la maladie d’Alzheimer familiale qui conduisent à plus d’amyloïde, ce qui entraîne une inflammation, soit par une infection qui conduit à une inflammation qui entraîne une surproduction de peptides amyloïdes », dit-il.

Si cela se vérifie, dit-il, cela aurait des implications importantes pour le traitement de la maladie d’Alzheimer, car bloquer la production d’amyloïde-β pourrait signifier que les infections représentent soudainement une plus grande menace pour le cerveau. « Mais c’est entièrement spéculatif, et cela dépend de l’importance que pourrait avoir l’amyloïde-β dans la ligne de défense globale du cerveau. »

Certains chercheurs restent sceptiques quant au rôle majeur des infections dans la maladie d’Alzheimer. Le neuroscientifique John Hardy de l’University College London, qui a partagé le prix Brain 2018 avec de Strooper et d’autres pour des travaux sur la maladie d’Alzheimer, dit qu’il « parierait 5 £ mais pas 500 £ » sur la théorie de la protection antimicrobienne. « Mais je ne pense pas qu’elle sera prouvable, et je ne pense pas qu’il reste beaucoup à expliquer sur Alzheimer au-delà de la génétique », dit-il. De son côté, la neuroscientifique Tara Spires-Jones, de l’université d’Édimbourg (Royaume-Uni), estime que si les données recueillies jusqu’à présent permettent d’envisager que l’infection favorise certains cas d’Alzheimer en créant une inflammation, le processus normal de vieillissement pourrait également être une explication. Le vieillissement, souligne-t-elle, est le plus grand facteur de risque de développer la maladie d’Alzheimer. « À mon avis, l’inflammation générale du cerveau qui accompagne le vieillissement est plus susceptible d’en être la cause. »

Avec les bons modèles, cependant, certains scientifiques pensent que la théorie de l’infection pourrait être prouvée, même s’il pourrait être difficile de montrer quelle proportion des cas d’Alzheimer a été déclenchée par un microbe. Jacobson est enthousiasmé par les nouvelles possibilités et espère développer un modèle de ouistiti pour tester la théorie de l’infection, car ce petit primate reproduit la pathologie d’Alzheimer chez l’homme plus exactement que les autres modèles. Tanzi prévoit d’utiliser une souris dont les gènes amyloïdes ont été remplacés par leurs équivalents humains, et qui exprime donc l’amyloïde-β humaine à des niveaux physiologiques normaux. Une autre étape clé consistera pour des laboratoires indépendants à reproduire les résultats existants.

En ce qui concerne le prix de Norins, 40 candidats ont jusqu’à présent soumis des travaux dans l’espoir de repartir avec le prix en espèces en mars, lorsque les résultats du défi seront annoncés. Norins est conscient de l’énormité de la tâche. Prouver qu’un germe est à l’origine de la maladie d’Alzheimer, dit-il, sera « la preuve la plus difficile à fournir ».