Successful management of anti-GBM disease in the 5½-year-old girl

はじめに

抗黒球体基底膜（抗GBM）抗体病は、ほとんどの糸球体に影響を与える半月形の変化を伴う急速に進行する糸球体腎炎が特徴のまれな自己免疫疾患である … この疾患は、糸球体基底膜および/または肺基底膜内の特定の抗原をターゲットとする自己抗体の存在によって定義されます。 これらの抗体は、これらの特殊な膜に存在するIV型コラーゲンのα-3鎖に結合する。 半月体形成性糸球体腎炎患者の10-20%に見られる原因である。 すべての年齢層が罹患することが示唆されていますが、発症のピークは若い男性の30代で、第二のピークは60代と70代で、男女が同様に罹患します。 孤立性腎臓病は高齢者でより頻繁に発生します。 小児における急速進行性糸球体腎炎は非常に稀であるが、我々は5歳半の小児に抗GBM病を認め、透析、プラズマフェレーシス、グルココルチコイド、パルスシクロフォスファミドの併用療法により、良好な転帰を示した。

症例

発熱、倦怠感、関節痛を訴える5歳半のトルコ人女児が、地元の病院に入院してきた。 発症前に食欲不振と高熱があった。 腸チフスが疑われ，スルバクタム-アンピシリンが投与された。 投与3日目にコーラ色の尿が出現した。 腎機能の急激な悪化のため転院した． 当院入院後，腹膜透析を行い，メチルプレドニゾロン大量静注を6回，シクロホスファミド大量パルス投与（500 mg/m 2 ）を行った． 彼女は 60mg/m 2 /日のプレドニゾンを経口投与されていた．

患者の過去の病歴と家族歴は異常なく，血液凝固障害，腎臓病，発疹，咳，喀血，関節痛，親族以外の投薬歴は否定的であった。 身体所見では、蒼白、体温37.1℃、脈拍118/分、血圧100/60mmHgと思われた。 乏尿であった。 尿検査では蛋白3（＋）、血液3（＋）、沈渣：異形赤血球多数、白血球5〜10/高出力野であった。 全血球計算ではヘモグロビン5.2g/dl、白血球数26 400/mm 3、血小板311 000/mm 3と高値であった。 赤血球沈降速度は108mm/hと大幅に上昇していた。 血清生化学検査では，血中尿素窒素（BUN）52 mg/dl，クレアチニン 3.2 mg/dl，ナトリウム 131 mEq/l，カリウム 3.1 mEq/l，塩素 104 mEq/l，アルブミン 3.1 g/dl およびカルシウム 9.6 mg/dl が検出された． アルカリフォスファターゼと肝酵素は正常であった。 胸部レントゲン写真，肺機能検査，心電図は正常であった． 腎臓超音波検査では，皮質髄質の分化を失ったエコー原性で正常サイズの腎臓が認められた． 補体およびIgA値は正常であった． 肝炎スクリーニングは陰性，c-ANCA，p-ANCA，ANA，抗DNAは陰性であったが，循環抗GBM抗体が強陽性（164 U/ml，正常：0-10 U/ml）であった． 入院3日後に経皮的腎生検を施行した． 生検標本は腎皮質からなり，14個の糸球体が含まれていた． 光学顕微鏡で見ると，すべての糸球体で毛細血管外の増殖が認められ，毛細血管の崩壊を伴う三日月形成が生じた． 三日月形成はびまん性であった。 細胞性の半月は，単球と好中球が混在するBowman腔の増殖した上皮細胞から構成されていた． 中等度の尿細管間質障害もみられた． 免疫蛍光染色では、IgGは線状に、C3は局所的に線状に、GBM全体に染色された。 これらの特徴から，びまん性半月体形成性糸球体腎炎と診断し，抗GBM病とした． 患者は小児集中治療室に入院し，腹膜透析が継続された． また，プレドニンを60 mg/m 2 /日の用量で経口投与が継続された． 入院2日目には，循環している抗GBM抗体を除去するために，治療プロトコルにプラスマフェレーシスが追加された． 血漿交換は中空糸型血漿フィルターを用いて、初日は毎日、2日目以降は毎日行った。

入院9日目に突然の強直間代性痙攣を発症した。 最初の痙攣はミダゾラムに反応したが，翌日にはさらに2回の全身痙攣を発症した。 発作時，血圧は正常で，眼底検査も異常なく，血清電解質，血糖値，カルシウム値も正常範囲内であった． ANCAを含む血清マーカーは陰性で，抗GBM抗体価は入院時よりも低下（40U/ml）していることが確認された． 脳のMRIでは，両前頭頭頂皮質に高信号強度の領域が認められた． これは脳虚血に類似した血管炎と解釈された（図1）． 脳波は部分てんかん様活動を示した． そこでカルバマゼピンを追加投与した． 経過観察中のMRIでは脳病変は著明に改善されていた（図2）． その後、2回の直腸出血を認めた。

経過観察中に血圧がやや上昇したため、エナラプリルとアンプロジピンによる治療を開始した。 1週間後、血圧は正常範囲に戻った。 クレアチニンが1.7 mg/dlに低下すると同時に腹膜透析を中止し，プラズマフェレーシスも9クール目で中止となった。 プレドニゾン30mg/m 2 /dayに変更された。 その際，シクロホスファミドのパルス療法が再び治療プロトコルに組み込まれ，500 mg/m 2 の用量で月1回の間隔で投与された． 毎週測定される抗GBM抗体価の減少は、臨床的な改善と強く関連していることが確認された。

8週終了時，全身症状はすべて消失し，尿は清澄，腎機能は正常（BUN 14 mg/dl，クレアチニン 0.9mg/dl），抗GBM抗体価は陰性であったため退院となった。

退院後，メチルプレドニゾロン250mg/日を毎月3日連続でパルス投与し，シクロホスファミド500mg/m 2を毎月6ヶ月間点滴静注した。 シクロフォスファミドを中止後、ミコフェノール酸モフェチルを5ヶ月間投与した。 プレドニゾロン経口投与は徐々に漸減し、隔日投与に切り替えた。 現在、低用量隔日ステロイド療法を実施中。 15ヶ月間再発はなく、最後の外来管理では血清クレアチニンは0.9mg/dlであった。

Discussion

抗GBM抗体病による重症腎不全の5歳半女児の腎機能の完全回復を記録した。

抗GBM疾患は肺の関与（Goodpasture症候群）または孤立性腎炎のあるGBMに沿ってIgGの線状沈着によって特徴づけられる。 抗体産生に関与する病因として、インフルエンザウイルスなどの感染症、化学物質（炭化水素系溶剤）、ペニシラミン治療、特発性膜性腎症などが推測される。 本症例では、血清中の抗GBM抗体の存在と腎生検所見から、びまん性半月体形成性糸球体腎炎と診断し、抗GBM病と確定した。 治療法は，血中抗GBM抗体とその他の炎症メディエーターを除去するためのプラズマフェレーシスと，さらなる抗体形成を抑制するための免疫抑制剤の併用である． 私たちが選択した治療は、血漿交換、ステロイド、シクロホスファミドなどの細胞障害性薬剤を併用投与し、その後にミコフェノール酸を投与するものでした。 しかし，入院9日目にけいれんを起こし，けいれん開始1週間後に直腸から大量出血をきたした． ANCA陰性の全身性血管炎を合併しており，痙攣は大脳，直腸出血は消化管の病変と考えられた． その後，治療的介入を加えることなく，1週間以内に臨床経過とX線所見が改善したことは著明であった． ANCA陰性の脳血管炎は，小児の血管炎性疾患の重篤な合併症として遭遇することがある． しかし，小児の抗GBM療法に伴うANCA陰性脳血管炎は極めて稀である． 本症例は小児では初めての報告である． 過去には10代で報告されたのみである． 以上のことから、本症例の特筆すべき点は、5歳で抗GBM抗体疾患を発症し、さらに血管炎を併発したことのみならず、治療に対する優れた反応性と良好な転帰を示したことであると考えられます。

結論として、抗GBM抗体病は非常に稀ではあるが治療可能な小児期の腎不全の原因であり、できるだけ早期に診断し正確な治療を開始することが必要である。 申告なし。