Margaret H. Hamiltonはインディアナ州パオリに生まれ、ミシガン大学とアールハム大学で数学を学びました。 1958年に学士号を取得し、ブランダイス大学の大学院に進学する予定であった。 その代わり、マサチューセッツ工科大学（MIT）で一時的に職に就き、エドワード・N・ローレンツ教授のために、リブラスコープLGP-30とPDP-1コンピュータで天気予報ソフトウェアを開発した。
1961年から63年にかけて、ハミルトンはリンカーン研究所で米国の大規模防空システムSAGEに取り組み、ソフトウェアの信頼性に初めて関心を持ち始める。 「プログラムの実行中にコンピュータがクラッシュしたとき、隠れることはできませんでした。 ライトは点滅し、ベルは鳴り響き、開発者とコンピュータオペレータの全員が、誰のプログラムがシステムに悪い影響を与えているかを見つけるために走り出した」
アポロ宇宙ミッションの間、ハミルトンはNASAのアポロ司令モジュールと月着陸船のためのオンボード飛行ソフトウェアを作成するチームを率いた。 彼女は、アポロ（およびスカイラブ）搭載飛行ソフトウェアの作業を担当する一方、MITの計装研究所のソフトウェア工学部門のディレクターも務めていました。 MIT でのこの時期、彼女は他の工学分野と同様にソフトウェアに「正当性」を与え、ソフトウェアとそれを構築する人々に相応の敬意を払うようにしたいと考え、その結果、他の種類の工学と区別するために「ソフトウェア工学」という用語を作りました。 これにより、宇宙飛行士と並行して動作しているソフトウェアは、アポロミッション中の緊急事態に備え、宇宙飛行士に警告を発するために、通常の表示を優先表示に置き換えることができるようになりました。 アポロ11号の着陸の際もそうでした。
彼女はチームを率いて、アポロ搭載飛行ソフトウェアの開発から得た教訓に基づく実証分析を行い、アポロ計画の取り組みをまとめました。 これらの教訓はシステムとソフトウェアの理論に定式化され、ハミルトンのユニバーサル・システムズ・ランゲージ（USL）の起源と基礎の大部分となった。 USLは、システムおよびソフトウェアの制御に関する数学的理論に基づき、システムからソフトウェアへの「Development Before the Fact」予防的統合ライフサイクルおよびその自動化ツールである001ツールスイートとともに開発されたものである。
50年以上にわたり、ハミルトンの手法は現在に至るまでソフトウェア工学の分野に大きな影響を与えてきた。
ハミルトンはNASA例外宇宙法賞（2003）、バラク・オバマから授与される大統領自由勲章（2016）を受賞している。