Mann は18歳でテレビコマーシャルに多数出演し、キャリアをスタートさせた。 1996年には「The Cable Guy」に出演し、その後、「Freaks & Geeks」、サム・ワイズマン監督の「George of the Jungle」でブレンダン・フレイザー、アダム・サンドラーと「Big Daddy」、ジャック・ブラックと「Orange County」、スティーブ・カレルと「40-Year-Old Virgin」に出演しました。
2007年にはジャド・アパトー監督のコメディ「Knocked Up」でセス・ローゲン、ポール・ラッドと共に主演し、世界中で2億1800万ドルを上回る売上をあげました。 彼女の演技は絶賛され、シカゴ映画批評家協会から「最優秀助演女優賞」にノミネートされました。 この作品は、ピープルズ・チョイス・アワードの「お気に入り映画コメディ賞」を受賞し、AFIの「今年のトップ10映画」の1つに選ばれ、放送映画批評家協会賞の「最優秀コメディ賞」にノミネートされました。
2009年、マンはアパトー監督の「ファニー・ピープル」で、「ビッグ・ダディ」の共演者アダム・サンドラーと「ノックのかかった部屋」の共演者セス・ローゲンと再共演を果たします。 この作品は、The New Yorker や The New York Times など、その年のトップ 10 リストに多数選ばれています。 エル・ライターのミッキー・ラプキンは、「2009年の『ファニー・ピープル』の後半で、彼女のキャラクターが、メジャースタジオの映画で女性ができる最もありえないこと、つまり気まぐれに元カレと関係を持つということをやってのけた」と述べています。 同年、マンはまた、ザック・エフロンとマシュー・ペリーと共演したバー・スティアーズの成功したコメディ『17 Again』に出演し、世界中で1億2500万ドル以上の収益を上げた。
彼女はまた、ジム・キャリーやユアン・マクレガーと一緒にインディーヒット『I Love You Phillip Morris』に姿を現した。 この作品は 2009 年のサンダンス映画祭でプレミア上映され、公開時には 2011 年放送映画批評家協会賞の「最優秀コメディ部門」にノミネートされるなど、批評家から絶賛を浴びました。 また、バーバラ・ダビルマンとリズ・デュベルマンの著書を原作とする映画『What Was I Thinking?』ではエリザベス・バンクスと共に主演し、2009年に撮影されましたが公開されませんでした。 また、ジェイミー・フォックスやアン・ハサウェイも出演し、全世界で4億8400万ドル以上を稼いだカルロス・サルダナ監督のアニメ映画『リオ』の主人公「リンダ」の声や、ジョナ・ヒルのFOXテレビアニメシリーズ『アレン・グレゴリー』でタイトルキャラクターの小学校2年生の教師役を担当しています。
2012年には、クリス・バトラーとサム・フェルによる3Dストップモーション・アニメーション『パラノーマン』に出演し、声の出演を続けました。
12月には、アパトー監督の『ノックトアップ』の続編『This Is 40』でポール・ラッドと共演。 この映画では、マンとラッドがキャラクターを再演し、1作目のトリオが再集結した。 続編はジャド・アパトーが脚本と監督を担当し、夫妻の2人の娘も出演しています。 Knocked Up』とは対照的に、『This Is 40』は、マンのキャラクターとその家族を中心に描かれている。 Elle Magazine』誌は、マンの演技について、「ただシーンをこなすだけでなく、ショーを支配している」と早くから評価している。 2013年、マンはソフィア・コッポラ監督の『ブリングリング』に出演し、エマ・ワトソンと共演しました。 実際の事件をモチーフにしたこの作品は、有名人に憧れるLAのティーンエイジャーたちが、インターネットで彼らの居場所を追跡してセレブの家に強盗に入るというものです
2014年には、「Makers」のシーズン2のエピソード「Women in Comedy」のナレーションを担当しました。 アメリカを作る女性たち」
2018年、マンはセックス・コメディ『ブロッカーズ』でシングルマザー役を演じ、『ウェルカム・トゥ・マーウェン』でスティーブ・カレルと再共演した
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